Chronická myeloidná leukémia (CML) je chronické neoplastické ochorenie hematopoetického systému. Aké sú príčiny a príznaky chronickej leukocytovej leukémie? Ako prebieha liecba? A aké sú prognózy?
Chronická myeloidná leukémia (CML) myelosis leukaemica chronica) predstavuje asi 15 percent všetkých leukémií.
Dospelí ním trpia oveľa častejšie a u detí je diagnostikovaný veľmi zriedka.
Vrcholový výskyt je vo veku od 45 do 55 rokov, muži trpia chronickou myeloidnou leukémiou o niečo častejšie ako ženy (1,3: 1). Je to zhubný novotvar, ktorý sa vyskytuje v populácii s frekvenciou asi 1 - 2/100 000 osôb / rok.
Jeho typickým znakom je klonálny, patologický rast multipotentnej kmeňovej bunky v kostnej dreni, ktorá sa pod vplyvom rastových faktorov transformuje do buniek granulocytového systému, to znamená leukocytov (biele krvinky).
Je potrebné poznamenať, že nadmerná produkcia granulocytov u pacientov s CML je funkčne efektívna a zachováva si svoje funkcie.
Chronická myeloidná leukémia: rizikové faktory pre CML
Medzi známe rizikové faktory vzniku chronickej myeloidnej leukémie patrí vystavenie ionizujúcemu žiareniu a benzénu. Avšak vo väčšine prípadov nie je etiológia známa.
Chronická myeloidná leukémia: príčiny
Philadelphia chromozóm (Ph chromozóm) je detekovaný v genóme 90-94 percent ľudí trpiacich CML, čo je výsledkom translokácie medzi chromozómami 9 a 22, t (9,22).
Pomocou genetického testovania je možné zistiť prítomnosť fúzneho génu, onkogénu BCR-Abl1, ktorý je výsledkom tejto mutácie.
Abnormálny gén vedie k syntéze chybného proteínu s aktivitou tyrozínkinázy. Fyziologicky hrá dôležitú úlohu v tom, ako bunky vnímajú impulzy, ktoré riadia delenie, apoptózu, diferenciáciu a dozrievanie buniek kostnej drene.
Bcr-abl proteín, ktorý je výsledkom mutácie, vykazuje konštantnú aktivitu tyrozínkinázy, čo vedie k zvýšenej a nekontrolovanej proliferácii klonu myeloidných kmeňových buniek.
Chronická myeloidná leukémia: klinické formy
Existujú dve formy chronickej myeloidnej leukémie. Rozdelenie úzko súvisí s prítomnosťou chromozómu Philadelphia v genóme pacientov a jeho absenciou.
Asi 90 - 94% pacientov trpí typickou formou CML, v ktorej je popísaný chromozóm Philadelphia, zatiaľ čo 5% pacientov s atypickou CML ju nemá.
Títo pacienti majú horšiu prognózu, pretože sú rezistentní na štandardnú farmakologickú liečbu.
Chronická myeloidná leukémia: príznaky
V počiatočných štádiách chronickej myeloidnej leukémie nie sú prítomné žiadne charakteristické príznaky rakoviny. Prevažná väčšina pacientov sa cíti dobre, má zdravý apetít a udržuje si konštantnú telesnú hmotnosť.
V tejto fáze vývoja možno podozrenie na túto chorobu vykonať iba na základe laboratórnych zmien vo všeobecnom krvnom teste (morfológii), a preto sú také dôležité pravidelné preventívne prehliadky.
Až v 50% prípadov sa ochorenie zistí pri bežných prehliadkach objednaných praktickým lekárom.
V neskorších štádiách chronickej myeloidnej leukémie sa u pacientov začínajú objavovať menej typické ochorenia, ktoré sa často podceňujú, ako napríklad:
- únava
- strata váhy
- nadmerné potenie
- horúčka nízkeho stupňa
- bolesť kostí
- bolesť brucha
- bodavý pocit v ľavom hypochondriu
V takom prípade by ste mali urgentne navštíviť svojho praktického lekára, ktorý by sa mal s pacientom porozprávať, vyšetriť ho a v prípade potreby objednať laboratórne testy.
Ľudia trpiaci chorobami krvotvorby sú liečení odborným hematológom, ku ktorému by sa mal obrátiť na lekárskeho lekára.
Medzi príznaky, ktoré sa prejavujú u pacientov v neskoršom štádiu ochorenia, patria:
- neúmyselné chudnutie v relatívne krátkom čase (v dôsledku zrýchleného metabolizmu)
- nedostatok chuti do jedla
- chronická únava, slabosť, ospalosť, ľahká únava, znížená tolerancia záťaže
- nadmerné potenie
- horúčka a horúčka nízkeho stupňa bez zjavného dôvodu
- opakujúce sa infekcie
- hepatomegália, teda zväčšenie pečene, ktoré je citeľné pri brušnom vyšetrení vykonanom lekárom v pravej hypochondriálnej projekcii
- splenomegália, teda zväčšenie sleziny, ktoré je citeľné pri brušnom vyšetrení, ktoré robí lekár v projekcii ľavého hypochondria. Môže spôsobiť pichľavé bolesti v ľavej epigastrickej oblasti. V priebehu chronickej myeloidnej leukémie môže slezina dosiahnuť veľmi veľké rozmery a dosiahnuť dokonca aj stydkú stydku (fyziologicky je pod ľavým hypochondriom, pri brušnom vyšetrení nie je hmatateľná).
Chronická myeloidná leukémia: diagnóza
Laboratórne testy
Medzi typické znaky chronickej myeloidnej leukémie, ktoré sú opísané vo výsledkoch laboratórnych testov
patrí:
- Leukocytóza
Charakteristickým rysom chronickej myeloidnej leukémie, ktorá ihneď upúta pozornosť lekára po obdržaní výsledkov všeobecného krvného testu (kompletný krvný obraz), je vysoká leukocytóza, to znamená zvýšené množstvo leukocytov (bielych krviniek) v periférnej krvi.
Fyziologicky by sa počet leukocytov mal pohybovať v rozmedzí 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 tisíc / µl), zatiaľ čo u ľudí s CML sa počet bielych krviniek zvyčajne pohybuje od 20 do 50x109 / l (20 - 50 tisíc / µl).
Stojí za zmienku, že CML je leukémia s najvyšším počtom leukocytov (dokonca nad 500 000 / µl)!
Po získaní týchto výsledkov vyšetrenia by mal rodinný lekár okamžite odkázať pacienta na urgentnú konzultáciu s odborníkom na hematológiu a objednať všeobecný krvný test rozšírený o dôkladnú analýzu počtu jednotlivých frakcií leukocytov (krvný obraz s mazom).
Typickým znakom CML je zvýšené množstvo dvoch frakcií leukocytov - bazofilov (bazofília) a eozinofilov (eozinofília).
U pacientov s veľmi vysokým počtom bielych krviniek a / alebo krvných doštičiek sa môžu vyskytnúť príznaky súvisiace s leukostázou a tvorbou leukemickej embólie, ako je mŕtvica, srdcový infarkt, poruchy videnia a tiež žilová trombóza.
- Prítomnosť myeloblastov v periférnej krvi
Fyziologicky sú vysoké bunky prítomné iba v kostnej dreni a nie sú opísané v periférnej krvi.
Percento myeloblastov je jedným z kritérií, ktoré určujú štádium ochorenia. Prítomnosť medzi 10 a 19% myeloblastov naznačuje fázu akcelerácie ochorenia, zatiaľ čo> 20% informuje lekára o blastickej kríze.
- Anémia
Normálny, zvýšený alebo znížený počet krvných doštičiek v závislosti od štádia ochorenia.
Zvýšená koncentrácia kyseliny močovej v krvnom sére - je výsledkom zvýšeného bunkového metabolizmu v priebehu proliferačného ochorenia.
- Zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (LDH)
Je výsledkom zvýšeného bunkového metabolizmu v priebehu proliferatívneho ochorenia.
Výrazne znížená aktivita alkalickej fosfatázy v leukocytoch (charakteristický znak CML, pri iných myeloproliferatívnych ochoreniach je aktivita tohto enzýmu zvýšená).
- Fibróza kostnej drene
Stáva sa to v neskoršom, pokročilom štádiu ochorenia.
Vyšetrenie kostnej drene
Na stanovenie diagnózy lekár objedná histopatologické vyšetrenie kostnej drene. Na odber kostnej drene na vyšetrenie by sa mala vykonať jemná aspiračná biopsia alebo perkutánna biopsia kostnej drene, t. J. Invazívne zákroky vykonané v nemocničnom prostredí.
- BAC (Fine Needle Aspiration Biopsy) spočíva v odbere kostnej drene pomocou špecializovanej ihly so striekačkou.
- Perkutánna biopsia kostnej drene zahŕňa odobratie fragmentu kosti spolu s kostnou dreňou hrubou a ostrou ihlou po predchádzajúcej anestézii kožou.
Najčastejšie sa kostná dreň odoberá z jednej z iliacových kostí (tvoria panvu spolu s lonovými, sedacími a krížovými kosťami), presnejšie zo zadnej hornej bedrovej chrbtice a hrudnej kosti.
Metódou voľby je aspirácia kostnej drene s jemnými ihlami, avšak v niektorých prípadoch táto metóda neposkytuje materiál na vyšetrenie z dôvodu fibrózy kostnej drene.
V takom prípade by sa mala vykonať perkutánna biopsia kostnej drene.
Výsledky vyšetrenia kostnej drene u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou ukazujú bohatobunkový obraz kostnej drene s prevahou granulocytového systému a prítomnosťou zvýšeného množstva prekurzorov granulocytopoetických látok („posun doľava“, t. J. Výskyt mladších foriem myeloidných buniek v krvi).
Vykonanie aspiračnej biopsie s jemnou ihlou je nevyhnutné z dôvodu potreby posúdiť percento blastov, ktoré umožňuje určiť stupeň neoplastického ochorenia, ako aj vykonať cytogenetický test, počas ktorého sa hodnotí karyotyp buniek drene.
Cytogenetický a biomolekulárny výskum
Cytogenetické (materiál z kostnej drene) a biomolekulárne (materiál z periférnej krvi) vykonávané u ľudí trpiacich chronickou myeloidnou leukémiou sa považujú za „zlatý štandard“ v diagnostike a monitorovaní liečby.
Ukazuje prítomnosť chromozómu Philadelphia a fúzneho génu, onkogénu BCR-Abl1, ktorý je výsledkom mutácie t (9,22).
Má kľúčový význam nielen pri stanovení diagnózy rakoviny, liečebnej metódy a jej prognózy, ale aj pri monitorovaní odpovede na liečbu.
Na liečbu chronickej myeloidnej leukémie sa dohliada spočítaním počtu buniek, ktoré obsahujú chromozóm Philadelphia.
Za úplnú cytogenetickú odpoveď na liečbu sa považuje stav, v ktorom sa v testovanom materiáli nenájdu žiadne bunky Ph +, a čiastočná cytogenetická odpoveď - keď sa počet buniek Ph + pohybuje v rozmedzí od 1 do 35%.
Chronická myeloidná leukémia: klinické fázy typickej formy
Chronická myeloidná leukémia má trojfázový priebeh. Existujú 3 stupne vývoja choroby:
- chronická fáza (stabilné chronické obdobie)
V tomto štádiu je ochorenie obvykle utajené, bez akýchkoľvek typických klinických príznakov. Pacienti si môžu všimnúť únavu, nočné potenie alebo zníženú toleranciu cvičenia. V tomto štádiu vývoja neoplastických chorôb je diagnostikovaných 85% pacientov, čo je priaznivá prognóza. Trvá to v priemere 3 - 5 rokov. - fáza akcelerácie (doba akcelerácie)
Toto obdobie ochorenia je diagnostikované, keď percento myeloblastov v periférnej krvi podľa WHO je medzi 10 a 19%. U pacientov sa objavia prvé klinické príznaky neoplastického ochorenia, ako je zväčšenie sleziny, horúčka, leukocytóza, anémia a trombocytopénia. Medián prežitia pacientov v tejto fáze ochorenia je 1 - 2 roky. - blastická fáza (ruff, blastická kríza)
Tretie štádium ochorenia je charakterizované percentom> 20% myeloblastov a promyelocytov v periférnej krvi (prvé kritérium je> 30%). Priebeh blastickej krízy je ťažký, podobný akútnej leukémii, ktorá sa vyznačuje odolnosťou proti liečbe, zlou prognózou a zvyčajne končí smrťou. Medián prežitia pacientov je 3 - 6 mesiacov. Podľa literatúry fajčenie výrazne urýchľuje nástup blastickej krízy u ľudí trpiacich chronickou myeloidnou leukémiou!
KRITÉRIÁ PRE DIAGNÓZU FÁZY ZRÝCHLENIA A BLASTICKÝ PRECHOD CHRONICKÉHO LEELONÓMU SVETOVOU ZDRAVOTNOU ORGANIZÁCIOU (KTO)
KRITÉRIÁ FÁZY AKCELERÁCIE (prítomnosť> = 1 príznak)
- Výbuchy periférnej krvi alebo kostnej drene 10 - 19%
- bazofília> = 20%
- trombocytopénia <100 000 / ul
- trombocytémia> 1mn / µl (odolná voči liečbe)
- klonálna cytogenetická evolúcia (ďalšie chromozomálne aberácie)
- zväčšenie sleziny alebo leukocytóza odolná voči liečbe
KRITÉRIÁ PRE BLASTICKÝ NAROZENINU (prítomnosť> = 1 príznak)
- Percento výbuchu> = 20%
- infiltruje extramedulárna leukémia
KRITÉRIÁ PRE DIAGNÓZU AKCELERAČNEJ FÁZY A BLASTICKÉHO PRERUŠENIA CHRONICKEJ LEUKÉMIE ELN (Európska sieť proti leukémii)
KRITÉRIÁ FÁZY ZRÝCHLENIA
- 15 - 29% blastov v krvi alebo kostnej dreni
- 30% blastov a promyelocytov v krvi alebo kostnej dreni celkovo, ale <30% samotných blastov
- percento bazofilov v periférnej krvi alebo kostnej dreni> = 20%
- dlhodobá trombocytopénia <100 G / l nesúvisiaca s liečbou
- vznik klonálnej evolúcie v Ph (+) bunkách
KRITÉRIÁ PRE BLASTICKÉ FÁZY
- blasty tvoria> = 30% leukocytov v periférnej krvi alebo jadrových buniek v kostnej dreni
- proliferácia extramedulárneho výbuchu
HODNOTENIE RIZIKA PROGRESOVANIA U PACIENTOV S CHRONICKÝM MYLEMONIÁLNYM LEATHERIZMOM
Riziko progresie chronickej myeloidnej leukémie sa hodnotí pomocou Hasfordovho vzorca, ktorý zohľadňuje vek pacienta, veľkosť sleziny pod pobrežnou klenbou, percento bazofilov (bazofilov), percento eozinofilov a počet krvných doštičiek. Na základe výsledkov sa rozlišujú tri skupiny pacientov: nízke, stredné a vysoké riziko progresie ochorenia.
Chronická myeloidná leukémia: liečba
Existuje niekoľko metód liečby chronickej myeloidnej leukémie, odborný hematológ rozhodne, aký liečebný režim je pre pacienta vhodný, s prihliadnutím na jeho vek, zdravotný stav, index rizika a dostupnosť liekov. Cieľom terapie je dokončiť liečbu alebo dosiahnuť čo najdlhšie prežitie.
- Transplantácia kostnej drene
Najčastejšie sa alogénna transplantácia kostnej drene vykonáva po myeloablatívnej liečbe. Je to jediný spôsob terapie, ktorý dáva pacientovi šancu na úplné uzdravenie.
Príjemcom sa transplantuje kostná dreň odobratá od darcu rovnakého druhu, najčastejšie od rodiny a príbuzných. Pri absencii príbuzných, ktorí môžu darovať kostnú dreň na transplantáciu, je možná aj transplantácia od nepríbuzenských osôb, bohužiaľ je ťažké takéhoto darcu nájsť.
Podmienkou kvalifikácie na alogénnu transplantáciu kostnej drene je vek pacienta do 55-60 rokov. Vek.
V literatúre sa uvádza, že najlepšie výsledky v liečbe chronickej myeloidnej leukémie sa dosahujú, keď sa transplantácia kostnej drene uskutoční v prvom roku ochorenia, v prvej chronickej fáze, a darcom je súrodenec pacienta v súlade s hlavným histokompatibilným komplexom HLA (ľudské leukocytové antigény). .
Táto metóda liečby sa považuje za najpriaznivejšiu pre pacientov, ak sa používajú v počiatočných štádiách CML.
Pravdepodobnosť vyliečenia sa odhaduje na 40 - 70% pri transplantácii kostnej drene v chronickej fáze ochorenia, 10 - 30% počas akceleračnej fázy a menej ako 10% počas blastickej fázy (je potom zaťažená vysokým rizikom smrti).
Stojí za zmienku, že transplantácia kostnej drene je zaťažená mnohými komplikáciami, z ktorých v praxi je najbežnejšia choroba štepu proti hostiteľovi (GvHD).
Je to hlavná príčina smrti u ľudí liečených touto metódou. Ukázalo sa, že pravdepodobnosť akútnej GvHD u pacientov po transplantácii kostnej drene je 47% a u chronických pacientov - 52%.
- Farmakoterapia
Imatinib (blokátor tyrozínkinázy)
Je to liek prvej voľby u pacientov, u ktorých nie je z rôznych dôvodov možná transplantácia kostnej drene.
Interferón alfa
Je to liek používaný u pacientov s typickou formou chronickej myeloidnej leukémie. Je dokázané, že u 30% pacientov spôsobuje dlhodobú, vysokú cytogenetickú odpoveď a predlžuje život pacientov v priemere o 20 mesiacov v porovnaní s liečbou hydroxykarbamidom. Často sa používa v kombinácii s cytarabínom alebo hydroxymočovinou.
Hydroxykarbamid (hydroxykarbamid)
Farmaceutikum používané v počiatočnej fáze liečby chronickej myeloidnej leukémie na zníženie množstva leukemických buniek, ako aj pri symptomatickej a paliatívnej liečbe.Používa sa tiež vtedy, keď pacient nie je spôsobilý na transplantáciu kostnej drene kvôli svojmu zdravotnému stavu, veku alebo komorbiditám a po liečbe interferónom alfa a imatínom nedosiahol klinické zlepšenie.
- Leukaferéza
Leukaferéza je metóda okamžitého zníženia počtu leukocytov v periférnej krvi s použitím profesionálnych odstredivých separátorov buniek.
Toto ošetrenie sa vykonáva iba v špecializovaných centrách, ktoré majú požadované vybavenie. Spočíva v prevedení dvoch intravenóznych punkcií do oboch lakťov po predchádzajúcej dezinfekcii miest vpichu.
Celá periférna krv sa odoberie z žily na jednej hornej končatine do separátora, kde sa biele krvinky oddelia od zvyšnej morfotickej zložky krvi a plazmy.
Na konci procedúry sa krv zbavená nadmerného množstva leukocytov vráti do krvi prepichnutím druhej hornej končatiny.
Táto metóda sa používa iba vo výnimočných situáciách, keď sa lekár chce vyhnúť vystaveniu špecializovanej farmakologickej liečbe, napríklad počas tehotenstva, a v prípade veľmi vysokej leukocytózy, ktorá predstavuje riziko leukemickej embólie.
Tento postup je však nákladný a technicky komplikovaný, a preto sa v praxi používa zriedka.
Chronická myeloidná leukémia: hodnotenie remisie a sledovanie
Nielen počas terapie, ale aj po ukončení liečby je veľmi dôležité zostať v neustálom kontakte s hematológom liečiacim terapiu a vykonávať predpísané následné vyšetrenia.
Jedná sa o testy krvného obrazu, biochemické testy (na posúdenie možnej toxicity a účinkov na pečeň), cytologické a cytogenetické testy kostnej drene a molekulárne testy množstva prepisu BCR / ABL.
Hodnotenie molekulárnej remisie sa vykonáva každé 3 mesiace v prvom roku liečby a potom každých 6 mesiacov v nasledujúcich rokoch, kým je pacient stále v remisii.
Chronická myeloidná leukémia: diferenciácia
Chronická myeloidná leukémia by sa mala odlíšiť od iných foriem myeloproliferatívnych novotvarov, od fibrózy kostnej drene, leukemických reakcií, ako aj od chronickej neutrofilnej leukémie a chronickej myelomonocytovej leukémie. Filadelfský chromozóm sa však v týchto chorobných stavoch nenachádza!
Chronická myeloidná leukémia: prognóza
Medián prežitia ľudí s chronickou myeloidnou leukémiou je približne 3 - 6 rokov. Po transplantácii kostnej drene sa 10-ročné prežitie pozoruje u približne 55% pacientov.
30% pacientov, ktorí dostávali iba farmakologickú chemoterapiu, žije 5 rokov po ukončení liečby (priemerná doba prežitia pacientov liečených hydroxykarbamidom je 3 - 4 roky).
Úplné zotavenie je možné iba pri alogénnej transplantácii kostnej drene. Je veľmi dôležité diagnostikovať neoplastické ochorenia v počiatočnom štádiu a okamžite zahájiť liečbu v špecializovanom centre.
