Utorok 17. septembra 2013. - Vedci z Šanghajského inštitútu lekárskych záležitostí a Scrippsovho výskumného ústavu čo najpresnejšie definovali zámok uprednostňovaný vírusom HIV na vstup do buniek imunitného systému ľudského tela. Je to korelátor, CCR5, ktorý sa nachádza na povrchu brániacich buniek alebo lymfocytov. Nie je to jediný spôsob vstupu HIV, ale jeden z najdôležitejších.
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) potrebuje receptor CD4 na infikovanie rôznych lymfocytov organizmu, ale musí tiež interagovať s jedným z dvoch ko-receptorov prítomných na bunkovom povrchu: CCR5 alebo CXCR4. Čínski a americkí vedci dokázali urobiť dokonalú fotku prvého, čím sa pridali k tomu, čo už urobili od druhého spolu-príjemcu.
Dokonalá fotografia nie je nič iné ako atómová štruktúra korelátora s vysokým rozlíšením, čo sa nazýva kryštál, čo je podľa riaditeľa oblasti molekulárnej patológie Národného centra mikrobiológie Josého Alcamího veľmi ťažké dosiahnuť. tento typ molekúl, čo odôvodňuje uverejnenie tohto nálezu v prestížnom časopise Science.
Ako vysvetlil tento odborník, na začiatku infekcie 100% HIV používa na vstup do bunky korelátor CCR5, ale v priebehu infekcie sa u približne 40% pacientov vírus zmení na použitie druhého korektor, CXCR4. V tej dobe vírusy menia svoje priezvisko a prejdú z tzv. „Z tropismu R5“ na vírusy z „tropizmu X4“. Aby sa ešte viac skomplikovala rovnica, niektoré vírusy - trópy R5X4 - vstupujú súčasne cez tieto dve miesta.
„Sú to dvere s dvoma zámkami, a preto, ak je jeden z nich zablokovaný drogou, vírus môže otvoriť dvere pomocou druhého zámku, “ hovorí Alcamí. Tento farmakologický blok sa dosiahol iba raz a len na CCR5 vďaka lieku Maraviroc, lieku, ktorý sa dnes používa v séropozitívach, keď niektoré z kombinácií uvedených v prvej línii liečby prestanú fungovať.
Najdôležitejším dôsledkom zistenia uverejneného v „Science“ je, že z kryštalografickej štruktúry CCR5 sa môžu navrhnúť nové lieky, ktoré pôsobia na tento cieľ, čím sa zabraňuje vstupu HIV cez tento receptor. Táto myšlienka je presne ovplyvnená redakciou, ktorá sprevádza článok, ktorý napísal vedecký pracovník na Univerzite Cornell v Per Johan Klasse. Autor poukazuje na to, že bude slúžiť nielen na výrobu nových liekov proti CCR5, ale tiež na zlepšenie poznatkov o interakcii vírusu s inými časťami buniek, ako je napríklad obal.
„Drogy môžu byť navrhnuté najskôr na počítači a potom reálnym spôsobom, ktorý presne zodpovedá novo definovanej štruktúre, “ hovorí Alcamí. Okrem toho by však zistenie mohlo viesť hypoteticky k významnému zlepšeniu kvality života séropozitívnych pacientov. „Práve teraz už máme možnosť ovládať vírus jednou tabletou denne, ale v budúcnosti by ste mohli uvažovať o liečbe, ktorá bude podaná dvakrát alebo dokonca raz týždenne, “ povedal Alcamí.
Kryštál tohto ko-receptora sa pridá k iným kryštálom z iných častí vírusu, ako je jeho obal alebo integráza a proteáza. Všetky tieto štruktúry viedli k vývoju nových liekov proti HIV a dá sa povedať, že prispeli k tomu, že vírus sa vo väčšine prípadov stal smrteľným až po kontrolu medikáciou.
Ďalšou výhodou tohto objavu je, že „pomôže pochopiť, prečo existujú vírusy, ktoré dávajú prednosť jednému alebo druhému zámku pred otvorením vstupných dverí, “ vysvetľuje špecialista na CNM.
Autori štúdie sa snažili túto molekulárnu fotografiu vyrobiť šesť rokov, pretože hlavný autor Beili Wu z Materia Medica si vybral výskumný inštitút Scripps Research, aby absolvoval postdoktorandské školenie u HIV-príjemcov, kde školil v laboratóriu Raymonda Stevensa., ďalší autori. „Teraz, keď máme trojrozmerné štruktúry týchto dvoch receptorov, je veľmi pravdepodobné, že uvidíme novú generáciu terapií proti HIV, “ uviedol druhý v tlačovej správe.
Na dosiahnutie tejto vysoko kvalitnej fotografie vedci použili presne ten liek, ktorý blokuje vstup do korektora, pretože „stabilizuje CCR5 na jednej pozícii“, vysvetľuje Alcamí.
Španielsky vedecký pracovník je oboznámený s prácou svojich čínskych a amerických kolegov. V skutočnosti sa v štúdii „Veda“ uvádzajú dve diela, ktorých spoluautorom je ďalší španielsky vedec Javier García Pérez a výskumníci z Pasteurovho inštitútu. V jednom z nich definovali interakcie medzi Maracerocom a korektorom, na ktorý pôsobia, bez toho, aby „nakreslili“ kryštál. Na druhej strane sa skúmali niektoré aspekty liekovej rezistencie, presne ďalšia potenciálna užitočnosť objavu, ktorá tiež poslúži na pochopenie, prečo v niektorých prípadoch takáto účinná medikácia prestáva byť.
Alcamí hovorí, že v súčasnosti existuje 26 liekov proti HIV. „Aj keď je možné vylúčiť 10 alebo 12, pretože sú zastarané, stále máme 14. Prioritou nie je toľko získať väčší počet liekov, ale predovšetkým molekuly, ktoré pôsobia na nové ciele vírusového cyklu, “ hovorí.
Hoci je Maraviroc drogou tzv. Druhej línie (nie sú predpísané novo diagnostikovanému pacientovi s HIV), tento liek je veľmi dôležitý, pretože je to jediný liek, ktorý sa v súčasnosti predáva na trhu a ktorý bráni vstupu vírusu do bunky, hoci, ako naznačuje Alcamí, toto Nemalo by zasahovať do eradikácie vírusu.
„Je to silný liek s veľmi malou toxicitou a veľmi dlhým životom, ktorý umožňuje snívať o budúcej terapeutickej kombinácii, ktorá sa nemusí podávať denne, “ hovorí.
V ideálnom svete by táto možná kombinácia mohla pozostávať zo zmesi dvoch liekov, ktoré uzavrú priechod HIV do dvoch ko-receptorov. Prvý z nich už Maraviroc už existuje, hoci tento kryštál potenciálne umožní vývoj nových liekov zameraných na blokovanie použitia CCR5 korelátora HIV. Pre ko-receptor CXCR4 však nebolo možné vytvoriť žiadne liečivo, hoci kryštál bol publikovaný tri roky. „Všetky pokusy zlyhali kvôli toxicite, “ uzatvára Alcamí.
Zdroj:
Tagy:
Výživa Psychológia Sex
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) potrebuje receptor CD4 na infikovanie rôznych lymfocytov organizmu, ale musí tiež interagovať s jedným z dvoch ko-receptorov prítomných na bunkovom povrchu: CCR5 alebo CXCR4. Čínski a americkí vedci dokázali urobiť dokonalú fotku prvého, čím sa pridali k tomu, čo už urobili od druhého spolu-príjemcu.
Dokonalá fotografia nie je nič iné ako atómová štruktúra korelátora s vysokým rozlíšením, čo sa nazýva kryštál, čo je podľa riaditeľa oblasti molekulárnej patológie Národného centra mikrobiológie Josého Alcamího veľmi ťažké dosiahnuť. tento typ molekúl, čo odôvodňuje uverejnenie tohto nálezu v prestížnom časopise Science.
Ako vysvetlil tento odborník, na začiatku infekcie 100% HIV používa na vstup do bunky korelátor CCR5, ale v priebehu infekcie sa u približne 40% pacientov vírus zmení na použitie druhého korektor, CXCR4. V tej dobe vírusy menia svoje priezvisko a prejdú z tzv. „Z tropismu R5“ na vírusy z „tropizmu X4“. Aby sa ešte viac skomplikovala rovnica, niektoré vírusy - trópy R5X4 - vstupujú súčasne cez tieto dve miesta.
„Sú to dvere s dvoma zámkami, a preto, ak je jeden z nich zablokovaný drogou, vírus môže otvoriť dvere pomocou druhého zámku, “ hovorí Alcamí. Tento farmakologický blok sa dosiahol iba raz a len na CCR5 vďaka lieku Maraviroc, lieku, ktorý sa dnes používa v séropozitívach, keď niektoré z kombinácií uvedených v prvej línii liečby prestanú fungovať.
Praktické dôsledky
Najdôležitejším dôsledkom zistenia uverejneného v „Science“ je, že z kryštalografickej štruktúry CCR5 sa môžu navrhnúť nové lieky, ktoré pôsobia na tento cieľ, čím sa zabraňuje vstupu HIV cez tento receptor. Táto myšlienka je presne ovplyvnená redakciou, ktorá sprevádza článok, ktorý napísal vedecký pracovník na Univerzite Cornell v Per Johan Klasse. Autor poukazuje na to, že bude slúžiť nielen na výrobu nových liekov proti CCR5, ale tiež na zlepšenie poznatkov o interakcii vírusu s inými časťami buniek, ako je napríklad obal.
„Drogy môžu byť navrhnuté najskôr na počítači a potom reálnym spôsobom, ktorý presne zodpovedá novo definovanej štruktúre, “ hovorí Alcamí. Okrem toho by však zistenie mohlo viesť hypoteticky k významnému zlepšeniu kvality života séropozitívnych pacientov. „Práve teraz už máme možnosť ovládať vírus jednou tabletou denne, ale v budúcnosti by ste mohli uvažovať o liečbe, ktorá bude podaná dvakrát alebo dokonca raz týždenne, “ povedal Alcamí.
Kryštál tohto ko-receptora sa pridá k iným kryštálom z iných častí vírusu, ako je jeho obal alebo integráza a proteáza. Všetky tieto štruktúry viedli k vývoju nových liekov proti HIV a dá sa povedať, že prispeli k tomu, že vírus sa vo väčšine prípadov stal smrteľným až po kontrolu medikáciou.
Ďalšou výhodou tohto objavu je, že „pomôže pochopiť, prečo existujú vírusy, ktoré dávajú prednosť jednému alebo druhému zámku pred otvorením vstupných dverí, “ vysvetľuje špecialista na CNM.
Autori štúdie sa snažili túto molekulárnu fotografiu vyrobiť šesť rokov, pretože hlavný autor Beili Wu z Materia Medica si vybral výskumný inštitút Scripps Research, aby absolvoval postdoktorandské školenie u HIV-príjemcov, kde školil v laboratóriu Raymonda Stevensa., ďalší autori. „Teraz, keď máme trojrozmerné štruktúry týchto dvoch receptorov, je veľmi pravdepodobné, že uvidíme novú generáciu terapií proti HIV, “ uviedol druhý v tlačovej správe.
Na dosiahnutie tejto vysoko kvalitnej fotografie vedci použili presne ten liek, ktorý blokuje vstup do korektora, pretože „stabilizuje CCR5 na jednej pozícii“, vysvetľuje Alcamí.
Španielsky vedecký pracovník je oboznámený s prácou svojich čínskych a amerických kolegov. V skutočnosti sa v štúdii „Veda“ uvádzajú dve diela, ktorých spoluautorom je ďalší španielsky vedec Javier García Pérez a výskumníci z Pasteurovho inštitútu. V jednom z nich definovali interakcie medzi Maracerocom a korektorom, na ktorý pôsobia, bez toho, aby „nakreslili“ kryštál. Na druhej strane sa skúmali niektoré aspekty liekovej rezistencie, presne ďalšia potenciálna užitočnosť objavu, ktorá tiež poslúži na pochopenie, prečo v niektorých prípadoch takáto účinná medikácia prestáva byť.
Alcamí hovorí, že v súčasnosti existuje 26 liekov proti HIV. „Aj keď je možné vylúčiť 10 alebo 12, pretože sú zastarané, stále máme 14. Prioritou nie je toľko získať väčší počet liekov, ale predovšetkým molekuly, ktoré pôsobia na nové ciele vírusového cyklu, “ hovorí.
Hoci je Maraviroc drogou tzv. Druhej línie (nie sú predpísané novo diagnostikovanému pacientovi s HIV), tento liek je veľmi dôležitý, pretože je to jediný liek, ktorý sa v súčasnosti predáva na trhu a ktorý bráni vstupu vírusu do bunky, hoci, ako naznačuje Alcamí, toto Nemalo by zasahovať do eradikácie vírusu.
„Je to silný liek s veľmi malou toxicitou a veľmi dlhým životom, ktorý umožňuje snívať o budúcej terapeutickej kombinácii, ktorá sa nemusí podávať denne, “ hovorí.
V ideálnom svete by táto možná kombinácia mohla pozostávať zo zmesi dvoch liekov, ktoré uzavrú priechod HIV do dvoch ko-receptorov. Prvý z nich už Maraviroc už existuje, hoci tento kryštál potenciálne umožní vývoj nových liekov zameraných na blokovanie použitia CCR5 korelátora HIV. Pre ko-receptor CXCR4 však nebolo možné vytvoriť žiadne liečivo, hoci kryštál bol publikovaný tri roky. „Všetky pokusy zlyhali kvôli toxicite, “ uzatvára Alcamí.
Zdroj:
