Interleukín-6 je jednou z najdôležitejších signálnych molekúl produkovaných bunkami v imunitnom systéme. Aj keď má interleukín-6 viacsmerný účinok, jeho hlavnou úlohou je koordinácia zápalového procesu v tele, počas ktorého sa jeho koncentrácia zvyšuje až stokrát.
Obsah:
- Interleukín-6 - úloha v tele
- Interleukín-6 - aktivačný mechanizmus
- Interleukín-6 - metabolizmus železa
- Interleukín-6 - autoimunitné ochorenia
- Interleukín-6 - obezita a iné metabolické choroby
- Interleukín-6 - duševné poruchy
- Interleukín-6 - stanovenie v laboratóriu
- Interleukín-6 - stanovenie v laboratóriu
- Interleukín-6 - cielené terapie
Interleukín-6 (skrátene IL-6) je signálna molekula patriaca do skupiny cytokínov. IL-6 je produkovaný a vylučovaný hlavne bunkami imunitného systému, ako sú:
- monocyty
- makrofágy
- lymfocyty
Okrem toho neimunitné bunky, ako sú:
- fibroblasty
- keratinocyty
- chondrocyty
- osteoblasty
- endotel
Niektoré rakovinové bunky môžu tiež produkovať IL-6.
Interleukín-6 - úloha v tele
IL-6 bol najskôr identifikovaný ako faktor diferenciácie buniek B. Neskôr štúdie preukázali, že IL-6 má viacsmerové a systémové účinky, ako napríklad:
- zahájenie a rozvinutie zápalovej reakcie
- vyvolanie syntézy bielkovín, tzv akútna fáza
- stimulácia kmeňových buniek kostnej drene, najmä z línií granulocytov a makrofágov
- regulácia kostného metabolizmu aktiváciou osteoklastov
- aktivácia a diferenciácia T buniek
- stimulácia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA)
- vyvolanie pyrogénneho účinku zvýšením telesnej teploty a stimuláciou produkcie prostaglandínov
Je zaujímavé, že IL-6 sa ukázal ako dvojaký cytokín, čo znamená, že na jednej strane môže vykazovať protizápalové účinky aktiváciou tzv. klasická signálna dráha, potom sa podieľa na proliferácii črevných epiteliálnych buniek a inhibuje ich programovanú smrť (apoptózu). Na druhej strane spôsobuje prozápalový účinok aktiváciou tzv signálne dráhy, potom aktivuje imunitný systém.
Za fyziologických podmienok je hladina IL-6 v krvi nízka. Hlavným faktorom stimulujúcim produkciu IL-6 sú bakteriálne (napr. LPS) a vírusové antigény. Pri mikrobiálnej infekcii alebo poškodení tkaniva spôsobeného napríklad traumou sa vyvíja akútna imunitná odpoveď a hladina IL-6 prudko stúpa.
Interleukín-6 - aktivačný mechanizmus
Mikrobiálne antigény sú rozpoznávané bunkovými TLR receptormi (Toll-like receptory), ktoré sa nachádzajú okrem iného v na povrchu makrofágov. Neinfekčné látky, ako napríklad poškodenie tkanív spôsobené popáleninami, môžu navyše indukovať lýzu buniek, čo je tiež možné rozpoznať pomocou TLR. Dôsledok aktivácie TLR, ktorá indukuje expresiu IL-6 v bunke.
Pečeň sa dlho považovala za hlavný cieľový orgán pre IL-6. Pečeň rýchlo reaguje na prítomnosť IL-6 syntézou proteínov, tzv akútna fáza, ktorá zahrnuje: C-reaktívny proteín (CRP), sérový amyloid A (SAA), fibrinogén, hepcidín, haptoglobín a alfa-1-antitrypsín. V klinickej praxi sa preto na stanovenie závažnosti zápalu používajú krvné hladiny proteínov akútnej fázy.
IL-6 potom aktivuje množstvo imunitných buniek, ako sú T bunky a B bunky, ktoré sa transformujú na plazmatické bunky produkujúce protilátky. Keď IL-6 dosiahne kostnú dreň, stimuluje diferenciáciu krvných kmeňových buniek vrátane dozrievanie megakaryocytov, ktoré uvoľňujú krvné doštičky. Zvýšenie krvných doštičiek je charakteristické pre zápal.
Pomocou vyššie uvedených mechanizmov IL-6 iniciuje a reguluje akútnu zápalovú reakciu a uľahčuje jej progresiu do perzistentnej fázy. Predĺženie perzistentnej fázy vedie k akumulácii buniek imunitného systému v tkanivách a ich deštrukcii. Produkcia IL-6 musí byť preto prísne regulovaná, pretože jej nesprávne množstvo môže viesť k rozvoju zápalových ochorení, ako sú rakovina alebo autoimunitné ochorenia.
Interleukín-6 - metabolizmus železa
IL-6 indukuje produkciu hepcidínu, ktorý ovplyvňuje reguláciu hladín železa ovplyvňovaním mechanizmov transportu železa. Hepcidín teda inhibuje uvoľňovanie železa z makrofágov a hepatocytov, ako aj jeho reabsorpciu v čreve.
Tento mechanizmus má svoje biologické opodstatnenie, pretože počas infekcie nedostatok železa obmedzuje množenie mikroorganizmov a je jedným z mechanizmov antiinfekčnej obrany.
Dôsledkom dlhotrvajúceho zápalu a prebytku hepcidínu je anémia spojená s chronickými chorobami.
Interleukín-6 - autoimunitné ochorenia
IL-6 uľahčuje vývoj získanej imunitnej odpovede a usmerňuje jej priebeh. Rôzne populácie Th lymfocytov (pomocných látok) hrajú dôležitú úlohu v imunitnej reakcii a keď sú aktivované vhodnými cytokínmi, môžu sa diferencovať v špecifickom smere imunitnej odpovede.
IL-6 indukuje diferenciáciu Th lymfocytov na Th17 lymfocyty, čo prispieva k ochrane pred bakteriálnymi alebo plesňovými infekciami. Na druhej strane IL-6 inhibuje diferenciáciu na Thl lymfocyty, ktoré hrajú úlohu v imunitnej homeostáze.
Predpokladá sa, že narušenie regulácie v prospech Th17 lymfocytov sa podieľa na vývoji autoimunitných ochorení, pretože narúša imunitnú toleranciu voči vlastným tkanivám. Preto aj keď môže byť IL-6 ochranný pri mnohých infekčných chorobách, jeho aktivita sa zdá byť kľúčom k pochopeniu patomechanizmu autoimunitných chorôb.
Tieto pozorovania potvrdzujú štúdie na myšiach a ľuďoch, v ktorých blokovanie produkcie IL-6 znižuje náchylnosť na Castlemanovu chorobu, reumatoidnú artritídu alebo systémový lupus erythematosus.
Interleukín-6 - obezita a iné metabolické choroby
V súčasnosti sa predpokladá, že obezita je ochorenie sprevádzané chronickým zápalom nízkeho stupňa. Prozápalové makrofágy nachádzajúce sa v patologickom tukovom tkanive sú jedným z najdôležitejších zdrojov IL-6 u ľudí s nadmernou telesnou hmotnosťou.
IL-6 odvodený z tukového tkaniva môže mať okrem iného nepriaznivý vplyv na metabolizmus tela. nadmernou lipolýzou a uvoľňovaním triglyceridov a znížením citlivosti na inzulín. Ukázalo sa, že koncentrácia IL-6 v krvi silne koreluje s obezitou, inzulínovou rezistenciou a metabolickým syndrómom.
Interleukín-6 - duševné poruchy
Ľudia s autoimunitnými alebo metabolickými chorobami veľmi často trpia chronickou únavou, poruchami spánku a nadmernou ospalosťou počas dňa.
Jedným z dôvodov môže byť aktivácia imunitno-zápalovej dráhy iniciovanej IL-6, ktorá funguje ako spojnica medzi imunitným systémom a nervovým systémom. Preto má schopnosť regulovať neurohormonálnu ekonomiku.
Je zaujímavé, že koncentrácia IL-6 v tele je synchronizovaná s cirkadiánnym rytmom, kde je jeho koncentrácia nižšia počas dňa a vyššia v noci. To môže vysvetľovať časť výskytu somnolencie na jej nefyziologických úrovniach po celý deň.
Schopnosť zápalu, najmä IL-6, ovplyvňovať hladinu neurotransmiterov, ako je serotonín, viedla k domnienke, že prozápalové cytokíny môžu byť spojené s duševnými poruchami, ako je depresia alebo schizofrénia. IL-6 môže ovplyvňovať metabolické dráhy v mozgu:
- aktivácia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA), ktorá má za následok zvýšenú sekréciu stresového hormónu - kortizolu.
- zníženie hladiny serotonínu a melatonínu v dôsledku prechodu tryptofánu na cestu kynurenínu (tryptofán je predchodcom syntézy serotonínu a potom melatonínu)
- neurogenéza, t.j. proces vytvárania nových nervových buniek (najmä v hipokampe)
Ukázalo sa, že ľudia trpiaci depresiou zvyšujú aktivitu buniek imunitného systému a zvyšujú koncentráciu IL-6 v krvi.
Tieto pozorovania potvrdzujú aj štúdie na laboratórnych potkanoch, ktorým sa subkutánne podávali určité zmesi cytokínov.
U hlodavcov spôsobovala príznaky typické pre depresiu - únava, nespavosť, nechutenstvo. Vo vedeckej literatúre sa tomu hovorí „zápalová teória depresie“.
Ukázalo sa, že vyššie hladiny IL-6 v detstve (ktoré môžu byť dôsledkom napríklad traumatických zážitkov) sú spojené so zvýšeným rizikom vzniku depresie a psychózy v dospelosti. Zvýšené hladiny IL-6 sa pozorujú aj u ľudí s ťažkou schizofréniou a bipolárnou poruchou. Je zaujímavé, že jeho hladina po liečbe a v remisii výrazne klesá.
Interleukín-6 - stanovenie v laboratóriu
Štúdie ukazujú, že zvýšenie koncentrácie prozápalových cytokínov, vrátane IL-6, je u starších ľudí 2-4 krát vyššie v porovnaní s mladými. Tento jav sa nazýva „zápal“, čo je zápal sprevádzajúci starnutie.
Aj keď molekulárny základ tohto javu ešte nie je objasnený, predpokladá sa, že môže vyplynúť okrem iného z zmeny v koncentrácii pohlavných hormónov s vekom, pretože od nich závisí produkcia IL-6.
Zvýšené hladiny IL-6 v krvi sa pozorujú u postmenopauzálnych a andropauzálnych pacientov. Predpokladá sa, že zvýšenie koncentrácie IL-6 s vekom môže byť jednou z príčin porúch starnutia, ktoré sa podobajú príznakom chronického zápalu, ako je osteoporóza, anémia alebo zvýšenie proteínu CRP.
Interleukín-6 - stanovenie v laboratóriu
Pri zápalových stavoch môže koncentrácia IL-6 stúpať až stonásobne, preto môže byť jeho koncentrácia v krvi citlivým, ale nešpecifickým indikátorom zápalu. Koncentrácia IL-6 sa stanoví z žilovej krvi nalačno.
Koncentrácia IL-6 sa môže zvýšiť v:
- pri autoimunitných ochoreniach, napr. reumatoidnej artritíde, juvenilnej idiopatickej artritíde, zápalových ochoreniach čriev.
- neoplastické, napríklad kolorektálny karcinóm, rakovina pečene, lymfómy
- neurodegeneratívne choroby, napríklad Alzheimerova choroba
- pľúcne choroby ako astma
- bakteriálne a vírusové infekcie
- metabolické choroby, napríklad obezita, cukrovka 2. typu, metabolický syndróm
- anémia chronických chorôb
- duševné poruchy, napríklad depresia, schizofrénia
- osteoporóza
- trombóza
- reakcie na odmietnutie transplantátu
- pôrodnícke komplikácie
Stanovenie koncentrácie IL-6 v krvi v klinickej praxi umožňuje:
- hodnotenie závažnosti infekcie
- diagnóza sepsy, najmä u novorodencov
- hodnotenie prognózy pri akútnej pankreatitíde a zápale pľúc
- včasné hodnotenie rizika odmietnutia transplantátu
- sledovanie stavu pacienta po operáciách
- sledovanie ohrozeného tehotenstva
Interleukín-6 - cielené terapie
Vzhľadom na to, že zápal sprostredkovaný IL-6 je spojený s mnohými chronickými chorobami, môže to byť dôležitý terapeutický cieľ. T.
ocilizumab je humanizovaná monoklonálna IgG protilátka namierená proti IL-6 receptoru. Väzbou na receptor tocilizumab blokuje svoju signalizáciu prostredníctvom IL-6.
Klinické skúšky s tocilizumabom sa začali koncom 90. rokov a ako prvá bola oficiálne schválená na liečbu Castlemanovej choroby v Japonsku v roku 2005.
Odvtedy bol tocilizumab schválený ako biologická liečba prvej línie na liečbu stredne ťažkej až ťažkej reumatoidnej artritídy vo viac ako 100 krajinách a na juvenilnú idiopatickú artritídu v Japonsku, Indii, Spojených štátoch a Európskej únii.
V súčasnosti prebiehajú klinické skúšky hodnotiace účinnosť tocilizumabu pri iných chronických ochoreniach.
Ďalšou protilátkou, ktorá blokuje cestu IL-6, je sirukumab, ktorý v súčasnosti prechádza klinickými skúškami pri liečbe depresívnych porúch.
Literatúra:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. a kol. Interleukín-6 pri schizofrénii - existuje terapeutický význam? Front psychiatra. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. a Puszczewicz M. Únava a interleukín 6 - mnohostranný vzťah. Reumatológia 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. a Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. a Maśliński W. Interleukina 6 - biologický význam a úloha v patogenéze reumatoidnej artritídy. Rheumatology 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. a Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 a dlhovekosť. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. a kol. Hodnotenie prognostickej užitočnosti Il-6 pri zápalovej reakcii. Ošetrovateľstvo v anestéziológii a intenzívnej medicíne 2015, 1 (1), 31–38.
Prečítajte si viac článkov od tohto autora
