Faktory nekrózy nádorov sú prozápalové cytokíny. To znamená, že sú to bielkoviny, ktoré sa podieľajú na vzniku zápalu. Boli rozpoznané dva typy týchto cytokínov: TNF-alfa a TNF-beta. Názvy týchto proteínov sú skratkou pre faktor nekrózy nádorov, čo znamená faktor nekrózy nádorov. Ako fungujú faktory nekrózy nádorov? Ako sa inhibítory TNF-alfa používajú na liečbu chorôb?
Obsah
- Čo je to apoptóza?
- Ako fungujú faktory nekrózy nádorov?
- Ako ovplyvňuje TNF-alfa neoplastické zmeny?
- Odkiaľ pochádza duálny mechanizmus účinku TNF-alfa?
- Aké príznaky spôsobuje zvýšenie hladín TNF v tele?
- TNF-alfa ako liečivo
- Inhibítory TNF-alfa ako lieky
- Inhibítory TNF pri liečbe reumatoidnej artritídy
- TNF inhibítory pri liečbe rakoviny
- Prirodzene sa vyskytujúce inhibítory TNF
Faktory nekrózy nádorov aktivujú proces plánovanej smrti samovražedných buniek, teda apoptózy. Je to mechanizmus, ktorý chráni telo pred nadmerným množením geneticky mutovaných buniek. Keď proces apoptózy zlyhá, dôjde ku karcinogenéze. Proapoptotické schopnosti TNF-alfa si našli klinické uplatnenie v protirakovinovej liečbe.
Užívanie tohto lieku je, bohužiaľ, spojené s vážnymi vedľajšími účinkami. TNF-alfa sa len zriedka podáva lokálne do oblasti nádoru.
Na druhej strane majú inhibítory TNF oveľa širší terapeutický potenciál, ktorý sa vďaka svojim imunosupresívnym a imunomodulačným účinkom bežne používa pri liečbe autoimunitných ochorení.
Čo je to apoptóza?
Apoptóza hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní rovnováhy procesov tvorby a umierania buniek v ľudskom tele. Patologickým javom, ktorý je výsledkom inhibície plánovanej bunkovej smrti, je tvorba novotvarov. Jedným z mechanizmov indukujúcich apoptózu je aktivácia receptorov nachádzajúcich sa v bunkovej membráne. Tieto membránové štruktúry sa nazývajú smrtiace domény. K ich aktivácii dochádza okrem iného po pripojení vhodnej signálnej molekuly, napríklad TNF-alfa.
Keď je apoptóza zahájená stimuláciou receptorov aktivačnou látkou, nasleduje veľmi rýchlo výkonná fáza. Vhodné enzýmy štiepia stavebné prvky bielkovín v bunke. DNA v jadre je kondenzovaná a potom rozrezaná na kúsky. Nakoniec sa celá bunka fragmentuje do apopototických telies, ktoré sú pohltené bunkami imunitného zásobovania. Vylučovaný TNF-alfa má schopnosť priťahovať neutrofily a stimulovať fagocytózu. To je dôležité pri odstraňovaní apoptotických buniek, ktoré z bunky zostali.
V dôsledku procesu apoptózy bunkové enzýmy neprenikajú a zdravé tkanivá sa nepoškodia počas zničenia zmutovanej bunky.
Ako fungujú faktory nekrózy nádorov?
Faktory nekrózy nádoru sú produkované bunkami imunitného systému, hlavne monocytmi a makrofágmi. Uvoľňovanie TNF je stimulované takými stimulmi, ako sú:
- endotoxíny
- rakovinové bunky
- bakteriálne toxíny
- parazity
- vírusy
- niektoré lieky
Primárnou úlohou TNF je regulovať aktivitu imunitných buniek. TNF, čo je endogénna, t.j. prozápalová látka produkovaná telom. Má schopnosť vyvolávať horúčky, zápaly a brzdiť proces tvorby rakoviny. Podieľa sa tiež na blokovaní replikácie vírusov a vytváraní imunitnej odpovede vo forme sepsy.
Výskum ukazuje, že deregulácia produkcie TNF sa podieľa na vzniku mnohých chorôb. Patria sem Alzheimerova choroba, rakovina, veľké depresie, psoriáza a zápalové ochorenia čriev (IBD).
Ako ovplyvňuje TNF-alfa neoplastické zmeny?
Faktory nekrózy nádorov sú dvojnásobne odlišné od karcinogenézy. To znamená, že v závislosti od dávky môžu mať protirakovinové vlastnosti alebo stimulovať tvorbu metastáz.
Nízke hladiny TNF stimulujú rast nádorovej hmoty. Pod jeho vplyvom je inhibovaná apoptóza mutantných buniek, zatiaľ čo sú ovplyvnené zdravé bunky obklopujúce neoplastickú léziu. Zároveň choré bunky vo väčšej miere priľnú k vaskulárnemu endotelu. To vedie k ich cestovaniu cez cievy, čo má za následok šírenie neoplastických zmien v tele. Hladiny TNF-alfa stúpajú s rozvojom určitých druhov rakoviny. Vysoká hladina tejto látky v krvi nepriaznivo ukazuje na zintenzívnenie chorobných procesov. Preto sa meranie TNF-alfa používa v diagnostike.
Vysoké koncentrácie TNF-alfa indukujú hemoragickú nekrózu solídnych nádorov. Táto látka spôsobuje poškodenie endotelu krvných ciev nádoru. Inhibuje tiež rast, množenie a funkciu buniek, chorých aj zdravých. Táto skutočnosť okrem iného vedie k vysokej toxicite TNF-alfa používaného ako protirakovinové liečivo.
Odkiaľ pochádza duálny mechanizmus účinku TNF-alfa?
Tieto dva protichodné účinky spôsobené faktorom nekrózy nádorov sú spôsobené od dávky závislou reakciou vyvolanou stimuláciou receptorov smrti touto látkou. Po ich aktivácii existujú v bunke dve možné vývojové cesty. Jednou z nich je aktivácia procesov zameraných na obranu bunky pred smrťou. To vedie k syntéze širokej škály proteínov podieľajúcich sa na prežití a množení buniek.
Druhou možnou reakciou je iniciovanie apoptotickej dráhy. Vďaka nej je zastavené množenie a diferenciácia rakovinových buniek. TNF-indukovaná bunková smrť však hrá v porovnaní s jej prevažujúcou úlohou pri zápale malú úlohu. Faktor nekrózy nádorov aktivuje bunky imunitného systému. Zvyšuje absorpčnú kapacitu neutrofilov a stimuluje množenie a špecializáciu lymfocytov T a B. Pomáha tak aktívne odstraňovať neoplastické zmeny.
Aké príznaky spôsobuje zvýšenie hladín TNF v tele?
Lokálne zvýšenie koncentrácie TNF spôsobuje hlavné príznaky zápalu:
- vyššia teplota
- edém
- začervenanie
- bolesť
- strata funkcie orgánu
Systémové vysoké hladiny TNF spôsobujú príznaky podobné hypotenznému šoku. Toto je stav, pri ktorom dochádza k multiorgánovému zlyhaniu a strate vedomia v dôsledku akútnej reakcie tela na túto látku. Preto sa TNF-alfa ako protirakovinové liečivo podáva iba lokálne do nádoru.
Počas vývoja rakoviny dochádza k dlhodobému vystaveniu nízkym hladinám TNF. Táto dlhodobá prítomnosť zvýšeného faktora nekrózy nádorov spôsobuje syndróm plytvania.
Zvýšené hladiny TNF-alfa v tele sú spojené so zvýšenou náchylnosťou na alergie. Táto látka môže byť tiež zapojená do vývoja astmy. V súčasnosti vedci spájajú genézu mnohých autoimunitných chorôb s abnormálnymi hladinami rastového faktora v tele.
TNF-alfa ako liečivo
História TNF-alfa v medicíne sa začala písať na konci 19. storočia. Newyorský chirurg William Coley pozoroval zmenšenie zhubného nádoru po lokálnej injekcii baktérie streptokoka Streptococcus pyogenes. V ďalšej fáze práce začal výskumník používať mikroorganizmy usmrtené vysokou teplotou. Štúdie preukázali, že zmenšovanie nádoru nebolo spojené so samotnými živými baktériami, ale s látkami, ktoré sú súčasťou ich bunkových stien. Nekróza hemoragického fibrosarkómu sa vyvinula u laboratórnych zvierat, ktorým sa podávali polysacharidy, ktoré sú súčasťou bakteriálnych bunkových stien.
V roku 1975 bol izolovaný cytokín, ktorý sa tvorí pri imunitnej reakcii na bakteriálny polysacharid objavený Williamom Coleym. Ukázalo sa, že práve tento imunitný proteín a nie bakteriálne látky spôsobujú hemoragickú nekrózu nádorov. Látka bola pomenovaná „faktor nekrózy nádorov alfa„alebo skrátene TNF-alfa.
Faktor alfa nekrózy nádorov našiel uplatnenie ako protirakovinové liečivo. Pre silný toxický účinok na telo sa nemôže podávať systémovo. Používa sa iba lokálne na liečbu nádorov. Stále prebiehajú výskumy zamerané na úpravu tejto látky tak, aby sa získal liek so zníženou toxicitou a zvýšenou účinnosťou.
Inhibítory TNF-alfa ako lieky
Inhibítory TNF sú lieky, ktoré potláčajú fyziologickú odpoveď na faktor nekrózy nádorov (TNF) ako súčasť zápalovej reakcie.
Faktor nekrózy nádorov sa podieľa na vzniku autoimunitných a imunitných porúch. Do tejto skupiny porúch patria choroby ako:
- reumatoidná artritída
- ankylozujúca spondylitída
- zápalové ochorenie čriev
- psoriáza
- pyodermia
- žiaruvzdorná astma
Preto stále prebieha výskum nových inhibítorov TNF, ktoré by sa mohli použiť pri liečbe týchto chorôb.
Vďaka úlohe TNF-alfa pri odstraňovaní rakovinových buniek stimulujú inhibítory tohto proteínu tvorbu neoplastických zmien, ako sú lymfómy. Medzi ďalšie vedľajšie účinky týchto liekov patria:
- infekcie (najmä reaktivácia latentnej tuberkulózy)
- zástava srdca
- indukcia autoprotilátok
- reakcie v mieste vpichu
Inhibíciu aktivity TNF je možné dosiahnuť pomocou monoklonálnych protilátok. Táto skupina liekov zahŕňa:
- infliximab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab
Blokáda aktivity TNF môže byť tiež indukovaná použitím rekombinantného receptorového proteínu, ktorý blokuje receptor faktora nekrotizujúceho nádory. Liečivo, ktoré funguje týmto spôsobom, je etanercept.
Inhibítory TNF pri liečbe reumatoidnej artritídy
Ukázalo sa, že faktor nekrózy nádorov hrá kľúčovú úlohu pri rozvoji reumatoidnej artritídy. Ukázalo sa, že hladiny TNF stúpajú tak v synoviálnej tekutine, ako aj v synovii pacientov s reumatoidnou artritídou. To vedie k lokálnemu zápalu.
Klinické použitie inhibítorov TNF pri reumatoidnej artritíde preukázali Marc Feldmann a Ravinder N. Mainia. Lieky proti TNF pomáhajú eliminovať abnormálnu aktivitu B buniek, ktoré sú zodpovedné za vývoj ochorenia.
Liečba, ktorá kombinuje inhibítory TNF s metotrexátom, sa tiež ukázala ako účinnejšia pri obnove kvality života pacientov trpiacich reumatoidnou artritídou v porovnaní s liečbou jedným liekom.
TNF inhibítory pri liečbe rakoviny
Vďaka skôr opísanej účasti TNF na tvorbe metastáz našli inhibítory tejto látky uplatnenie ako potenciálne protirakovinové lieky.
Liečba anti-TNF preukázala iba miernu účinnosť pri liečbe rakoviny.
Infliximab, inhibítor TNF-alfa, spôsobuje u niektorých pacientov predĺženú stabilizáciu ochorenia.
Ďalší liek z tejto skupiny, etanercept, bol skúmaný v liečbe pacientov s rakovinou prsníka a rakovinou vaječníkov. U pacientov sa tiež preukázala stabilizácia chorobného stavu.
Na druhej strane štúdie o použití týchto liekov pri liečbe pacientov s pokročilým karcinómom pankreasu nepreukázali uspokojivú účinnosť v porovnaní s placebom.
Prirodzene sa vyskytujúce inhibítory TNF
Posledné štúdie ukazujú, že aj účinné látky obsiahnuté v rastlinách môžu mať schopnosť inhibovať TNF-alfa. Tieto vlastnosti obsahujú kurkumín v kurkume a katechíny pochádzajúce zo zeleného čaju.
Existujú aj štúdie, ktoré naznačujú, že protizápalové vlastnosti kanabisu a echinacey súvisia s inhibíciou faktora nekrózy nádorov.
Zdroje:
- Úloha faktora nekrózy nádorov (TNF) a jeho receptorov pri parodontitíde podľa literatúry, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, s. 49-51
- Receptory smrti - molekulárny cieľ protirakovinových liekov, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Signalizácia faktora nekrózy nádoru". Bunková smrť sa líši. 10 (1): 45–65. online prístup
- Chen G, Goeddel DV (2002).„Signalizácia TNF-R1: krásna cesta“. Science.296 (5573): 1634–5., Online prístup
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). „Regulácia proliferácie, prežitia a apoptózy členmi nadrodiny TNF“. Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. online prístup
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (máj 2006). "Alkylamidy z Echinacey sú novou triedou kanabinomimetík. Imunomodulačné účinky závislé od kanabinoidu typu 2 a nezávislé imunomodulačné účinky". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. online prístup
- Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (január 2017). „Signalizácia TLR a prozápalové cytokíny ako stimulátory tumorigenézy“. Cytokín. 89: 127–135. online prístup
- Feldmann M, Maini RN (október 2003). „Laskerova cena za klinický lekársky výskum. TNF je definované ako terapeutický cieľ pre reumatoidnú artritídu a ďalšie autoimunitné ochorenia“. Nat. Med. 9 (10): 1245–50. online prístup
Prečítajte si viac článkov od tohto autora
.jpg)
