Srdečne vítam! Som matkou 6-ročného dieťaťa trpiaceho fenylketonúriou. Po dlhom boji sme nakoniec dostali genetický test, a preto mám otázku. Po druhých testoch (pretože v prvých testoch bola zistená iba jedna mutácia R408W) bolo u môjho dieťaťa zistené, že má ďalšiu mutáciu Q226X, ktorá je opísaná v databáze WWW.PAHDB, avšak informácie o klinickom význame nie sú k dispozícii, preto v súčasnosti nie je možné predložiť koreláciu gén fenylotypu. Vyvstáva preto otázka, akú formu fenylketonurri má môj syn, pretože výsledky koncentrácie fenylalanínu bez diéty sú minimálne zvýšené.
Ahoj slečna!
Bohužiaľ, v prípade väčšiny genetických chorôb nie je možné stanoviť absolútnu koreláciu medzi genotypom a fenotypom, to znamená na základe výsledkov iba z genetického testovania s istotou predpovedať závažnosť ochorenia. To je prípad aj fenylketonúrie. Preto sa forma fenylketonúrie určuje hlavne na základe klinického obrazu (tolerovaná hladina fenylalanínu v strave - klasická, stredná, mierna fenylketonúria, mierna hyperfenylalanínémia a účinnosť liečby tetrahydrobiopterínom - fenylketonúriou BH4 - „citlivá“ alebo „necitlivá“).
Výsledok genetického testu nám samozrejme poskytuje cenné informácie o type defektu v danom géne, z ktorých možno vyvodiť všeobecné závery o stupni poškodenia funkcie génového produktu. V prípade bežnej mutácie v géne PAH, ktorá spôsobí zmenu aminokyseliny (stavebný blok proteínu) arginínu na tryptofán v polohe 408 vo fenylalanínhydroxyláze (R408W), dôjde k narušeniu štruktúry proteínu, čo spôsobí takmer úplnú stratu jeho enzymatickej aktivity.
Oveľa vzácnejšia mutácia Q226X spôsobuje, že v polohe 226 sa „prepisovanie“ genetického kódu DNA predčasne končí na „templát“ RNA, na základe ktorého sa potom vytvorí proteín. Iba na základe výsledkov genetického testu by sa teda dalo očakávať ťažký priebeh ochorenia u osoby, ktorá má dve vyššie uvedené mutácie.
Ako už však bolo spomenuté, lekárska literatúra popisuje prípady pacientov s fenylketonúriou, ktorí nedokázali predpovedať priebeh ochorenia na základe zisteného typu genetického defektu. Prítomnosť dvoch rôznych „ťažkých“ mutácií paradoxne môže mať za následok menej závažné príznaky, ako sú príznaky predpovedané pre každú z týchto mutácií zvlášť.
Existujú rôzne hypotézy, ktoré vysvetľujú tento stav vecí. Stačí spomenúť, že fenylalanínhydroxyláza sa skladá zo štyroch podjednotiek (rovnakých v prípade normálneho proteínu, takzvaného homotetraméru), preto musí byť dôležité, aké dve mutácie sa „stretnú“ u daného pacienta - teda ako budú fungovať zmenené podjednotky takého abnormálneho proteínu .
Tiež sa verí, že zmeny v iných génoch ovplyvňujú závažnosť ochorenia. Predpokladám, že obe mutácie detegované u vášho dieťaťa sa nachádzajú na každej z dvoch kópií génu PAH (jedna kópia sa dedí po otcovi a druhá po matke). Ak ste vy a otec dieťaťa vykonali genetický test a jeden z vás je zdravým nosičom mutácie Q226X a druhý - mutácia R408W, je to tak. Ak ste takýto test nevykonali, nemožno vylúčiť, že obidve mutácie zistené u vášho syna sa nachádzajú spolu iba na jednej kópii génu.Potom by sa mala hľadať „miernejšia“ mutácia na druhej kópii génu. Táto situácia by tiež mohla vysvetliť mierny priebeh choroby vášho syna.
Ak máte ďalšie otázky, kontaktujte ma ohľadom genetického poradenstva.
S pozdravom Dr. Krystyna Spodar
Pamätajte, že odpoveď nášho odborníka je informačná a nenahradí návštevu lekára.
Krystyna SpodarKrystyna Spodar - špecialistka v oblasti klinickej genetiky na NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Varšava, www.nzoz.genomed.pl, e-mail: [email protected]
Odborník odpovedá na otázky týkajúce sa genetických chorôb a vrodených vývojových chýb, dedičnosti a prenatálnej diagnostiky.
