Inhibítory tyrozínkinázy sú lieky používané pri liečbe rakoviny. Pôsobenie tejto skupiny látok je založené na blokovaní špecifického typu enzýmov - tyrozínkináz. Štúdie z posledných 30 rokov preukázali, že tieto enzýmy vykazujú zvýšenú aktivitu v neoplastických léziách. Inhibítory tyrozínkinázy sa používajú pri cielenej liečbe proti rakovinovým bunkám.
Obsah
- Čo je to farmakoterapia rakoviny?
- Ako vznikajú neoplastické zmeny?
- Aká je funkcia tyrozínkináz?
- Aké sú účinky poškodenia funkcie tyrozínkináz?
- Ako fungujú inhibítory tyrozínkinázy?
- Nereceptorové inhibítory tyrozínkinázy
- Inhibítory tyrozínkinázy receptora
- Vedľajšie účinky inhibítorov tyrozínkinázy
Inhibítory tyrozínkinázy (TKI) patria do skupiny liekov, ktoré sú molekulárne zamerané a používajú sa pri liečbe rakoviny. Ak sa používajú ako súčasť cielenej terapie, pôsobia selektívne a majú výrazne menej vedľajších účinkov.
Čo je to farmakoterapia rakoviny?
Hlavnou metódou farmakologickej liečby neoplastických zmien je chemoterapia. Kvôli poškodeniu sa rakovinové bunky môžu deliť neobmedzene. Nepodliehajú ani programu prirodzenej smrti buniek alebo apoptóze. Mechanizmus účinku liekov z tejto skupiny je založený na blokovaní bunkového delenia a iniciovaní ich smrti.
Hlavným problémom chemoterapie je to, že cytostatické lieky sú toxické pre choré aj zdravé bunky. Blokujú bunkové delenie v celom tele. Poškodzujú najmä tie tkanivá, v ktorých sa produkuje veľké množstvo nových buniek, napríklad kostná dreň. Tento mechanizmus je zodpovedný za závažné vedľajšie účinky chemoterapie.
V súčasnosti sa hľadanie nových protirakovinových liekov zameriava na látky, ktoré budú čo najviac škodlivé pre rakovinové bunky, pričom nebudú ničiť zdravé. Vďaka veľkému pokroku v oblasti molekulárnej biológie bolo možné vytvoriť lieky, ktoré fungujú odlišne od klasických cytostatík. Tento nový prístup sa nazýval cielená terapia.
Cielená terapia funguje blokovaním spôsobu prenosu signálov, ktoré stimulujú delenie v rakovinových bunkách. Zameriava sa na konkrétne poškodenie prenosu informácií, a nie na samotné bunkové delenie. Vďaka tomuto prístupu sú nové lieky selektívnejšie proti rakovinovým bunkám ako klasické cytostatiká. Takéto prípravky sú inhibítory tyrozínkinázy.
Ako vznikajú neoplastické zmeny?
Rakovinové bunky vznikajú v dôsledku mutácie DNA, teda genetického materiálu, ktorý obsahuje informácie o ich správnom fungovaní. Nie všetky jeho poškodenia však vedú k vzniku rakoviny. Zmena sa musí týkať informácií a rozdelenia životného cyklu. Zdravé bunky sa rozdelia, keď dostanú signál, že je to potrebné. Ak sú poškodené, podstupujú apoptózu alebo programovanú smrť. Rakovinové bunky túto reguláciu nemajú, a preto sa vymknú spod kontroly.
Mutácie DNA môžu vzniknúť spontánne, samy o sebe. Avšak neoplastické zmeny sú najčastejšie spôsobené vonkajším faktorom. Môžu to byť chemické mutagény, to znamená rôzne druhy toxických látok, ktoré ovplyvňujú genetický materiál. Napríklad také toxíny sú obsiahnuté v cigaretovom dyme. Existujú aj fyzické mutagény. Táto skupina zahŕňa rôzne typy žiarenia, napríklad UV.
Onkogénne vírusy majú tiež schopnosť spôsobiť neoplastické zmeny. Je to spôsobené spôsobom, akým sa množia v ľudských bunkách. Vírusy zavádzajú svoj genetický materiál do našej DNA a spôsobujú v nej zmeny. Štúdie ukazujú, že niekedy tieto modifikácie syntézy tyrozínkináz. Zmeny tohto typu narúšajú kontrolu tela nad cyklami bunkového delenia.
Aká je funkcia tyrozínkináz?
Tyrozínkinázy sú enzýmy, ktoré pôsobia ako regulačné proteíny. Používajú sa na prenos informácií o základných funkciách bunky, ako je rast, pohyb alebo delenie. Tyrozínkinázy poškodené mutáciami posielajú nepravdivé informácie, čo vedie k tvorbe neoplastických zmien.
Tieto enzýmy možno rozdeliť do dvoch skupín: receptorové kinázy umiestnené na bunkových membránach a cytoplazmatické kinázy umiestnené vo vnútri bunky. Receptorové proteíny nachádzajúce sa v membránach dostávajú informácie zvonka bunky vo forme chemických molekúl, ktoré sa na ne viažu. Takouto informáciou by mohla byť napríklad výzva na začatie bunkového delenia.
Intracelulárne tyrozínkinázy sú zodpovedné za prenos signálu z receptorových proteínov do bunky. Stimulácia kináz spúšťa proteínovú kaskádu, ktorá vedie k signálnej transdukcii do jadra. Pokiaľ ide o informácie o začatí bunkového delenia, spustí sa po ich prenose cytoplazmatickými kinázami, ktoré boli predtým stimulované receptorovými kinázami. Tento regulačný systém zaisťuje hladké fungovanie všetkých zdravých buniek v tele.
Aké sú účinky poškodenia funkcie tyrozínkináz?
V dôsledku mutácie môže byť tento spôsob prenosu informácií v bunke narušený. Mutantné tyrozínkinázy nepretržite prenášajú informácie o iniciácii bunkového delenia. Nie sú regulované signálnymi molekulami. To vedie k nekontrolovanému množeniu buniek a v dôsledku toho k tvorbe neoplastických zmien.
Ukázalo sa, že mnoho malignít, vrátane leukémie, vykazuje zvýšenú aktivitu tyrozínkináz. Mutantné proteíny v týchto neoplastických léziách absorbujú a prenášajú signály príliš intenzívne. To vedie k narušeniu bunkových procesov, ako je množenie a programovaná smrť.
Regulačná dysregulácia sa môže vyskytnúť aj prostredníctvom auto-sekrečnej aktivácie enzýmu. V dôsledku chyby tyrozínkináza stimuluje syntézu vlastného aktivačného proteínu. Tento proteín aktivuje kinázu, ktorá stimuluje syntézu aktivátora. Takto sa vytvorí samostužujúca sa reakčná slučka. Tento typ chyby vo fungovaní tyrozínkináz sa okrem iného pozoroval u rakoviny prsníka, vaječníkov, močového mechúra a mozgu.
Ako fungujú inhibítory tyrozínkinázy?
Mechanizmus účinku inhibítorov tyrozínkinázy je založený na pripojení týchto liekov k aktívnemu miestu enzýmu. Liečivo teda blokuje aktiváciu tyrozínkinázy. Dôsledkom je zastavenie prenosu informácií do jadra o začiatku novej divízie.
Inhibítory tyrozínkinázy sú účinné lieky. Vykazujú selektivitu proti neoplastickým bunkám, vďaka čomu vyvolávajú menej vedľajších účinkov ako klasické cytostatické lieky. Výhodou týchto liekov je tiež to, že väčšina z nich je perorálna. To zvyšuje komfort prijatia a eliminuje komplikácie spojené s intravenóznym podaním. Vďaka svojej bezpečnosti a synergickému účinku sú vhodné na použitie spolu s klasickými cytostatikami.
Inhibítory tyrozínkinázy sa v súčasnosti úspešne používajú pri liečbe rakoviny. Výskum nových liekov z tejto skupiny stále pokračuje. Mnoho inhibítorov tyrozínkinázy je v štádiu klinického vývoja.
Inhibítory tyrozínkinázy sa delia na nereceptorové a receptorové lieky.
Nereceptorové inhibítory tyrozínkinázy
Lieky z tejto skupiny sú obzvlášť účinné proti rakovinovým bunkám chronickej myeloidnej leukémie a akútnej lymfocytovej leukémii. Táto terapeutická skupina zahŕňa:
- imatinib - prvý schválený liek, ktorý blokuje aktivitu tyrozínkináz. Používa sa na liečbu leukémie a neoperovateľných druhov rakoviny zažívacieho traktu. Liečba imatinibom dosahuje vysoké percento remisie s relatívne nízkymi toxickými účinkami. Najväčším problémom liečby týmto liekom je rezistencia. Môže sa vyvinúť počas liečby, ale neoplastické lézie môžu byť tiež primárne rezistentné na imatinib u niektorých pacientov. To platí pre 20 - 30% pacientov, ktorí nastupujú na liečbu prvýkrát
- dasatinib - používa sa na liečbu chronickej myeloidnej leukémie v prípade rezistencie na imatinib
- nilotinib - používa sa tiež pri rezistencii na imatinib
Inhibítory tyrozínkinázy receptora
Táto skupina liekov zahŕňa inhibítory receptorových kináz umiestnených na povrchu bunkových membrán. V závislosti od typu receptora, na ktorý inhibítor pôsobí, ho možno rozdeliť do troch typov:
Inhibítory receptora pre epidermálny rastový faktor sa používajú pri liečbe malígnych novotvarov, napríklad kolorektálneho karcinómu, rakoviny krčka maternice, pľúc alebo prostaty.
Táto kategória obsahuje:
- gefitinib
- erlotinib
- lapatinib
Inhibítory receptorov vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora blokujú tvorbu nových krvných ciev v neoplastických léziách. Takmer všetky neoplastické nádory vylučujú vaskulárny endoteliálny rastový faktor v reakcii na nedostatok kyslíka. Stimuluje tvorbu krvných ciev v neoplastickej oblasti. To umožňuje okysličenie nádoru a jeho ďalšie zväčšenie. Použitím inhibítorov vhodných tyrozínkináz je možné tento proces blokovať. Táto skupina liekov zahŕňa:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- sorafenib
Inhibítory receptora pre rastový faktor krvných doštičiek sa používajú na liečbu myeloidnej leukémie, glioblastómu a mnohých ďalších druhov rakoviny. Používajú sa tiež ako imunosupresíva pri reumatoidnej artritíde. Táto skupina zahŕňa:
tandutinib
leflunomid
Vedľajšie účinky inhibítorov tyrozínkinázy
Vedľajšie účinky týchto liekov sa pozorujú u viac ako 70% pacientov. Našťastie majú tendenciu mať miernu až miernu intenzitu. Intersticiálna pneumónia je vážnou komplikáciou liečby, ale vyskytuje sa veľmi zriedka.
Najčastejšie vedľajšie účinky:
- hnačka
- kožné zmeny
- slabosť
- dysfunkcia pečene
Literatúra
- Płużański A, Piorek A. Vedľajšie účinky inhibítorov tyrozínkinázy - usmernenia pre správu. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10,5603 / OCP.2016.0004. online prístup
- Inhibítory tyrozínkinázy v protinádorovej liečbe - tyrozínkinázové iniciátory protinádorovej liečby, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, online prístup
- Tyrozínkinázy - nový cieľ protinádorovej liečby, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, on-line prístup
Prečítajte si viac článkov od tohto autora
-porada-eksperta.jpg)
