Transplantácia kostnej drene: indikácie, priebeh, komplikácie

Transplantácia kostnej drene je najefektívnejšou liečbou leukémie. Zdravá kostná dreň podávaná pacientovi obnovuje krvotvorné tkanivo v tele pacienta. Potrebný je však darca kostnej drene - človek ochotný dobrovoľne podstúpiť nie príliš komplikovaný lekársky zákrok. Aké sú indikácie na transplantáciu kostnej drene? Ako postupuje Aké komplikácie môžu nastať?

Obsah

1. Transplantácia (transplantácia) kostnej drene: typy
2. Transplantácia (transplantácia) kostnej drene: výber darcu
3. Transplantácia kostnej drene: príprava darcu na operáciu
4. Transplantácia kostnej drene: príprava pacienta na operáciu
5. Transplantácia kostnej drene: odber buniek na transplantáciu
6. Transplantácia kostnej drene: indikácie na transplantáciu
7. Najčastejšie indikácie pre automatickú a alotransplantáciu
8. Transplantácia kostnej drene: kurz
9. Transplantácia kostnej drene: komplikácie
10. Odmietnutie transplantovanej kostnej drene
11. Prognóza pacientov podrobených transplantácii

Transplantácia kostnej drene je zákrok vykonávaný v nemocničnom prostredí, ktorý spočíva v transplantácii pacienta krvotvornými kmeňovými bunkami. Ich úlohou je prestavba hematopoetického systému pacienta poškodeného v priebehu nerakovinového alebo neoplastického ochorenia.

Hematopoetické kmeňové bunky je možné získať nielen z kostnej drene, ale aj izolovať z periférnej krvi alebo z pupočníkovej krvi.

Vzhľadom na pôvod zhromaždených buniek existujú 3 typy transplantácií:

• autogénna transplantácia (darcom kmeňových buniek je sám pacient)
• syngénne (t.j. izogénne, keď je darcom kmeňových buniek pacientovo identické dvojča)
• alogénna transplantácia (darca kmeňových buniek je nepríbuzná alebo príbuzná osoba, ale nie identické dvojča príjemcu)

Transplantácia (transplantácia) kostnej drene: typy

Klasifikácia transplantácie kostnej drene podľa pôvodu transplantovaného materiálu:

AUTOGÉNNA transplantácia (auto-HSCT, auto-hematopoetická kmeňová bunka)

Jedná sa o postup spočívajúci v transplantácii pacientových vlastných krvotvorných kmeňových buniek, ktoré mu boli odobraté pred použitím myelosupresívnej liečby, to znamená v deštrukcii kostnej drene.

Výhody autogénnej transplantácie:

• ponúka možnosť použitia myeloablatívnej liečby s použitím veľmi vysokých dávok chemoterapie alebo rádioterapie; účinok takejto terapie je úplná, nezvratná deštrukcia kostnej drene, v ktorej prebieha neoplastický proces; takýto model terapie je výhodný u pacientov zápasiacich s chorobami náchylnými na vysoké dávky cytostatík
• nízke riziko vážnych komplikácií po transplantácii; choroba štepu proti hostiteľovi (GVHD) sa nepozoruje, pretože pacientovi sú transplantované vlastné krvotvorné kmeňové bunky odobraté predtým
• žiadne riziko odmietnutia transplantátu, pretože pacientovi sú transplantované jeho vlastné tkanivá
• po transplantácii nie je potrebná imunosupresívna liečba
• horná veková hranica príjemcov je 70 rokov, pričom konečná kvalifikácia na výkon zohľadňuje nielen vek pacienta, ale aj jeho celkový stav, prítomnosť sprievodných ochorení a pokrok neoplastického ochorenia

Nevýhody autotransplantátu:

• spôsob liečby používaný u pacientov s neoplastickým nádorom s nízkou hmotnosťou a nízkym pokrokom v chorobe - inak existuje riziko nedostatočného vyčistenia transplantovaného materiálu od neoplastických buniek a neúmyselnej opätovnej implantácie, čo môže mať za následok relaps ochorenia
• neexistuje priaznivá reakcia štepu proti leukémii (GvL)
• existuje vysoké riziko relapsu (asi 45%)

ISOGÉNNY (SYNGÉNNY) PRECHOD

Tento postup je založený na transplantácii pacientových krvotvorných kmeňových buniek odobratých od jeho dvojčaťa. Je veľmi dôležité, aby súrodenci boli geneticky identickí, to znamená, že musia pochádzať z dvojčaťa (homozygot).

ALOGÉNNY transplantát (allo-HSCT)

Toto je postup, pri ktorom transplantácia pochádza od osoby, ktorá nie je pacientovým identickým dvojčaťom. Darca kmeňových buniek musí byť kompatibilný s príjemcom antigénov HLA, môže alebo nemusí s nimi súvisieť.

V súčasnosti sa veľká väčšina transplantácií uskutočňuje za použitia materiálu zhromaždeného od nepríbuzných darcov.

Výhody alogénnej transplantácie:

• umožňuje použitie predchádzajúcej chemoterapie alebo rádioterapie v dávkach, ktoré spôsobia úplnú deštrukciu chorej kostnej drene, podobne ako pri autogénnom transplantáte
• kostná dreň sa transplantuje od zdravého darcu, takže neexistuje riziko kontaminácie štepeného materiálu rakovinovými bunkami a recidívy choroby.
• môžete mať priaznivú reakciu štepu proti leukémii (GvL)
• existuje mierne riziko relapsu (približne 10%)

Nevýhody alogénnej transplantácie:

• vykonávané u ľudí do približne 60 rokov
• v tele príjemcu sa môžu vyvinúť život ohrozujúce komplikácie v dôsledku transplantácie cudzích tkanív a buniek odobratých darcovi; až 10 - 30% pacientov podstupujúcich zákrok má nežiaduce reakcie, ktoré zahŕňajú hlavne chorobu štep proti hostiteľovi (GvHD) alebo oportúnne infekcie
• nájsť kompatibilného darcu môže byť ťažké
• V dôsledku transplantácie cudzích tkanív existuje riziko odmietnutia transplantátu
• potreba imunosupresívnej liečby po transplantácii

Transplantácia (transplantácia) kostnej drene: výber darcu

Výber darcu pre alogénnu transplantáciu kostnej drene sa týka hlavného histokompatibilného komplexu (MHC), ktorý obsahuje veľa génov kódujúcich humánne leukocytové antigény (HLA).

Pre úspech postupu je rozhodujúci správny výber darcu. V opačnom prípade existuje vysoká pravdepodobnosť mnohých život ohrozujúcich komplikácií, ako je napríklad choroba štepu proti hostiteľovi (darcovské bunky rozpoznávajú tkanivá príjemcu ako cudzie a ničia ich) alebo odmietnutie štepu.

Stojí za zmienku, že:

• medzi darcom a príjemcom sa nevyžaduje kompatibilita s krvnými skupinami
• neexistuje žiadna konkrétna veková hranica, po prekročení ktorej by sa krvotvorná kmeňová bunka nemohla darovať
• príjemca a darca transplantátu nemusia byť rovnakého pohlavia, neexistujú žiadne kontraindikácie pre transplantáciu kostnej drene zo ženy na muža a naopak

Darcom drene je zvyčajne príbuzná osoba, najčastejšie súrodenci pacienta, pretože potom existuje najvyššia šanca na úplné dodržiavanie HLA u príjemcu.

V situácii, keď sa u príjemcu nenájde žiadny antigén-kompatibilný rodinný darca, je potrebné začať hľadať nepríbuzného darcu. Je to možné vďaka globálnemu registru dobrovoľníkov, ktorí deklarovali svoju pripravenosť darovať krvotvorné bunky.

Transplantácia kostnej drene: príprava darcu na operáciu

Pred odberom kostnej drene od darcu musí byť lekár presvedčený, či je kostná dreň zdravá a či sa v tele nevytvára infekcia alebo neoplastický proces. Požiadavka je vykonať:

• podrobné laboratórne krvné testy
• elektrokardiografické (EKG) testy
• rádiografia hrudníka
• ultrazvuk brušnej dutiny

Ďalej by mala byť u darcu vylúčená infekcia vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírusom hepatitídy, cytomegalovírusom (CMV) a vírusom Epstein-Barr (EBV).

Transplantácia kostnej drene: príprava pacienta na operáciu

Každý typ transplantácie krvotvorných kmeňových buniek vyžaduje použitie liekov, ktoré znižujú imunitu príjemcu, a preto je také dôležité vylúčiť všetky možné zdroje infekcie a dobrý celkový stav pacienta pred začatím zákroku.

Kvalifikácia na transplantáciu by mala okrem iného zahŕňať:

• dôkladné vyhodnotenie štádia nádoru
• vykonávanie podrobných laboratórnych testov na posúdenie funkcií pečene a obličiek
• skúmanie účinnosti srdca a pľúc
• vylúčenie infekcií HIV, CMV, EBV a vírusom hepatitídy

Nemali by ste zabudnúť na následnú návštevu zubára, odborného gynekológa a ORL špecialistu.

Transplantácia kostnej drene: odber buniek na transplantáciu

Hematopoetické kmeňové bunky sa môžu odoberať z kostnej drene, periférnej krvi alebo pupočníkovej krvi.

Bunky kostnej drene darcu sa odoberajú v podmienkach operačného sálu v celkovej anestézii.

Procedúra spočíva v opakovanom prepichnutí panvovej kosti darcu (presne zadná, horná iliaca chrbtica) ihlou.

Malo by sa odobrať asi 15-20 ml / kg telesnej hmotnosti príjemcu kostnej drene, to znamená asi 1-1,5 litra.

Iba v tomto množstve materiálu bude dostatok kmeňových buniek na rekonštrukciu drene príjemcu (nad alebo rovných 2 x 106 / kg telesnej hmotnosti príjemcu).

Transplantácia kostnej drene: indikácie na transplantáciu

Indikácie pre transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek v súlade s odporúčaniami Európskej skupiny pre transplantáciu krvi a drene.

Nádory krvotvorného a lymfatického systému

• akútna myeloidná leukémia
• akútna lymfoblastická leukémia
• myelodysplastické syndrómy
• chronická myeloidná leukémia
• spontánna fibróza kostnej drene
• difúzny veľký B-bunkový lymfóm
• Burkittov lymfóm
• lymfóm z plášťových buniek
• folikulárny lymfóm
• chronická lymfocytová leukémia
• T-bunkové lymfómy
• Hodgkinov lymfóm
• mnohopočetný myelóm

Pevné nádory:

• novotvary z reprodukčných buniek
• jasný bunkový karcinóm obličky
• neuroblastóm
• Rakovina vaječníkov

Nerakovinové choroby:

• aplastická anémia
• nočná paroxysmálna hemoglobinúria
• Fanconiho anémia
• Blackfan a Diamond anémia
• talasémia major
• kosáčiková anémia
• vrodené metabolické poruchy
• autoimunitné ochorenia (systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída, zmiešané ochorenie spojivového tkaniva)
• roztrúsená skleróza
• amyloidóza (amyloidóza)

Najčastejšie indikácie pre automatickú a alotransplantáciu

Indikácie pre AUTO-HSCT

• akútna myeloidná leukémia
• akútna lymfoblastická leukémia
• myelodysplastické syndrómy

Indikácie pre ALLO-HSCT

• plazmatický myelóm
• non-Hodgkinove lymfómy
• Hodgkinov lymfóm

Transplantácia kostnej drene: kurz

I. etapa - kondicionovanie

Procedúra transplantácie kostnej drene sa začína zavedením intenzívnej protirakovinovej terapie, ktorá sa nazýva kondicionovanie. Jeho cieľom je zničiť nielen rakovinové bunky, ale aj lymfocyty príjemcu kostnej drene, čo by mohlo spôsobiť odmietnutie transplantátu.

Kondicionovanie spočíva v podaní vysokých dávok chemoterapeutických látok alebo kombinovanej chemoterapie s rádioterapiou príjemcovi, aby sa indukovalo ireverzibilné zničenie kostnej drene. Je to myeloablatívna liečba.

Medzi hlavné komplikácie tejto terapie patria:

• zníženie imunity a náchylnosti na akékoľvek infekcie
• nevoľnosť
• zvracanie
• zápal gastrointestinálnej sliznice
• vzhľad krvavých mozgových príhod
• strata vlasov

Je dôležité informovať pacientov o možnosti uloženia spermií do spermobanky a zmrazenia vajíčok, pretože takáto intenzívna liečba môže mať za následok stratu alebo výrazné zníženie plodnosti.

Fáza II - implantácia

Kmeňové bunky zhromaždené od darcu sa transplantujú príjemcovi centrálnou intravenóznou infúziou, to znamená pomocou punkcie do jednej z centrálnych žíl zavedených na operačnom sále.

Fáza III - skoré obdobie po transfúzii

Typickým znakom skorého posttransfúzneho obdobia je výskyt pancytopénie, to znamená zníženie počtu všetkých morfotických prvkov v krvi - erytrocytov, krvných doštičiek a leukocytov.

Štádium IV - regenerácia kostnej drene

Transplantácia kostnej drene: komplikácie

Choroba štepu proti hostiteľovi (GvHD)

• akútna GvHD (aGvHD)

Akútne ochorenie štep verzus hostiteľ sa vyskytuje do 100 dní po transplantácii. Je výsledkom útoku darcovských T buniek, t. J. Buniek imunitného systému, na tkanivá príjemcu.

Akútne ochorenie GvHD môže ustúpiť alebo sa stane chronickým. Za zmienku stojí, že toto je hlavná príčina potransplantačnej úmrtnosti!

Napriek výberu darcov kompatibilných s HLA môže dôjsť k GvHD a skorému odmietnutiu štepu, pretože na iných chromozómoch je kódovaných veľa ďalších antigénnych determinantov, ktoré sa rutinne netestujú.

aGVHD je pomerne častá reakcia pozorovaná u asi 40-70% pacientov, preto je také dôležité často sledovať stav pacientov, ktorí sa podrobujú zákroku.

Popísané sú tri charakteristické príznaky typické pre skorú reakciu GvHD:

• kožné zmeny ako začervenanie, pľuzgiere, generalizovaná erytrodermia
• dysfunkcia pečene, spočiatku iba s laboratórnymi abnormalitami (zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy a bilirubínu)
• vodnatá hnačka

Prevencia reakcie akútneho štepu proti hostiteľovi závisí predovšetkým od správneho výberu darcu tkaniva v HLA systéme.

• chronické (cGvHD, chronické GvHD)

Choroba chronického štepu verzus hostiteľ sa vyskytuje viac ako 100 dní po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek. Vyskytuje sa u približne 33% príjemcov štepov od príbuzných darcov, ale nevyskytuje sa u príjemcov autogénneho transplantátu.

Darcovské T bunky sú zodpovedné za rozvoj tejto reakcie u príjemcov, pretože rozpoznávajú tkanivá príjemcu ako cudzie a ničia ich.

Chronické ochorenie GvHD postihuje mnoho orgánov, príznaky zahŕňajú zmeny na koži a slizniciach, choroby oka, pečene, pľúc, ako aj patologické stavy v gastrointestinálnom trakte.

Stojí za zmienku, že úmrtnosť v priebehu chronickej GvHD je oveľa nižšia ako v prípade akútnej GvHD. Rozlišuje sa medzi obmedzenou a generalizovanou formou ochorenia chronického štepu proti hostiteľovi.

• Klasifikácia chronického ochorenia - štep verzus príjemca

Ochorenie štep verzus leukémia (GvL)

Reakcia štepu proti leukémii sa pozoruje u príjemcov štepov, to znamená v situácii, keď krvotvorné kmeňové bunky pochádzajú od príbuzných alebo nepríbuzných darcov.

Vyskytuje sa v dôsledku zavedenia buniek imunitného systému darcu, T lymfocytov a NK buniek do tela príjemcu, ktoré rozpoznávajú a ničia zvyšné rakovinové bunky v tele príjemcu.

Zápal slizníc

Zápal gastrointestinálnej sliznice je najčastejšou komplikáciou pozorovanou u pacientov podrobujúcich sa transplantácii kostnej drene spôsobenej použitím intenzívnej chemoterapie pred chirurgickým zákrokom.

Hlavnými príznakmi sú mnohopočetné vredy v ústach, nevoľnosť, bolestivé brušné kŕče a hnačky. Z dôvodu silnej bolesti pri prehĺtaní je nevyhnutné začať s parenterálnou výživou.

Ťažká pancytopénia

Pacienti podstupujúci transplantáciu kostnej drene majú často znížený počet všetkých periférnych krvných obrazcov, to znamená červených krviniek, leukocytov a krvných doštičiek. Môže to mať za následok výskyt:

• závažná, život ohrozujúca anémia vyžadujúca transfúziu RBC (koncentrované červené krvinky)
• poruchy zrážania krvi, ktoré sa prejavujú v závislosti od stupňa trombocytopénie: ekchymóza, krvácanie, krvácanie z nosa alebo uší
• závažné bakteriálne, plesňové alebo vírusové infekcie vyžadujúce podávanie antibiotík, plesní alebo antivírusových liekov

Infekcie

Vďaka zníženej imunite sú ľudia po transplantácii kmeňových buniek kostnej drene náchylnejší na bakteriálne a vírusové infekcie, ako aj na plesňové infekcie. Najčastejšie detekované patogény u príjemcov zahŕňajú:

• baktérie: pneumokok, Hemophilus influenzae
• vírusy: cytomegalovírus, vírusy skupiny Herpes
• huby: Candida, Aspergillus, Pneumocystis carinii

Odmietnutie transplantovanej kostnej drene

Odmietnutie transplantácie kostnej drene je vážnou komplikáciou pozorovanou u príjemcov podrobujúcich sa alogénnej transplantácii a nevyskytuje sa u príjemcov autológnych transplantátov (vlastná kostná dreň sa zhromažďuje pred intenzívnou liečbou).

Toto je situácia, v ktorej sa transplantované krvotvorné kmeňové bunky nezačnú množiť a diferencovať, to znamená, že nezačne proces krvotvorby.

Prognóza pacientov podrobených transplantácii

Relapsy ochorenia boli v literatúre hlásené oveľa častejšie u príjemcov autológnych transplantátov ako u príjemcov aloštepov. Je to pravdepodobne spôsobené tým, že v prípade vlastnej transplantácie kostnej drene nebol pozorovaný žiadny transplantát proti leukémii, ktorého vzdelanie je veľmi priaznivé.