Nové terapie v SMA. Nakoniec sa dá choroba zastaviť

Ešte pred niekoľkými rokmi sa pacienti so spinálnou svalovou atrofiou mohli zúčastňovať iba klinických skúšok nových liekov, absolvovať fyzikálnu terapiu a liečbu zameranú na zlepšenie kvality života - a čakať, kým niekto konečne vyvinie účinnú terapiu. Dožili sa toho: v poslednej dobe je možné vývoj SMA zastaviť, pretože je k dispozícii liek, ktorý spomaľuje priebeh ochorenia a dáva mnohým pacientom nádej na nezávislosť.

Vedci nedávno oznámili, že existuje účinný liek na SMA. História liečby spinálnej svalovej atrofie však nie je dlhá - účinný liek na túto chorobu sa hľadá už roky.

SMA je jedným zo zriedkavých chorôb, ktoré sa môžu objaviť u dojčiat, ale nemožno ho zistiť pri žiadnych ultrazvukových vyšetreniach, ktoré sa budúcim matkám objednajú počas tehotenstva. V akútnej forme sa prejaví v prvých týždňoch alebo mesiacoch života.

Rodičia si všimnú, že dieťa, ktoré sa doteraz vyvíjalo harmonicky, sa zrazu začne ľahko unavovať, ťažko saje a dýcha, veľmi potichu plače alebo vlastne škrípe, pretože na nič iné nemá silu. Toto ochorenie sa vyvíja aj u starších detí, ako aj u dospievajúcich a dospelých (a čím neskôr sa objavia prvé príznaky, tým sú zvyčajne miernejšie).

Pacienti so svalovou atrofiou chrbtice postupne strácajú schopnosť ovládať svoje vlastné telo, pretože ich svaly sú čoraz slabšie. Väčšina z nich je po nejakom čase pripútaná na invalidný vozík a potrebuje pomoc pri každej, aj tej najjednoduchšej, činnosti.

Všetky tieto príznaky sú spôsobené nedostatkom produkcie proteínu SMN (zodpovedného za správne fungovanie motorických neurónov), ku ktorému dochádza v dôsledku chyby v géne SMN1 umiestnenom na 5. chromozóme. Ak nie je dostatok tohto proteínu, neuróny odumierajú a svaly začnú atrofovať, čo vedie k čiastočnej alebo dokonca úplnej paralýze.

V Poľsku má jeden z 35 ľudí mutáciu v géne zodpovednom za kódovanie proteínu SMN.Ak to majú obaja rodičia, riziko toho, že ich dieťa bude mať SMA, je 25 percent. Odhaduje sa, že sa u nás každý rok narodí 40 detí so spinálnou svalovou atrofiou.

Komfort života pre pacientov so SMA

Príznaky spinálnej svalovej atrofie sú známe už celé storočia a prvý oficiálny popis choroby, ktorá je lekárstvu známa, sa datuje do roku 1891 - potom rakúsky neurológ Guido Werdnig opísal jej detskú formu. Pretože podobný popis napísal takmer súčasne ďalší neurológ, Nemec Johann Hoffmann, táto forma SMA sa označuje aj ako Werdnig-Hoffmannov syndróm.

Mnoho rokov neexistovala účinná liečba. S cieľom poskytnúť pacientom pohodlie života a pri niektorých formách ochorenia aj predĺžiť čas, keď sú relatívne nezávislí, bola implementovaná symptomatická liečba: fyzikálna terapia, ortopedická liečba a podpora dýchania. Pokiaľ pacient chodil, cieľom terapie bolo predĺžiť tento stav čo najdlhšie, zlepšiť - každodennou individuálnou rehabilitáciou - svalovou silou, respiračnou účinnosťou - a zabrániť kĺbovým kontraktúram.

Veľa však záviselo od stavu pacienta a od stupňa postihnutia. V prípade ľudí, ktorých choroba bola úplne imobilizovaná, sa vynaložilo úsilie na zabránenie vzniku skoliózy, kontraktúr a respiračného zlyhania.

Problémy pri liečbe SMA

Genetický základ SMA bol opísaný v roku 2005 a od tej doby sú v plnom prúde práce na liekoch, ktoré by mohli zvrátiť nedostatok proteínu SMN. Na liečbu spinálnej svalovej atrofie bolo vyskúšaných niekoľko látok, a to tak tých, ktoré sú určené na opravu „chybného“ génu, ako aj tých, ktoré by zvyšovali množstvo proteínu SMN.

Boli experimentované s chemickými zlúčeninami, ktoré zvyšovali aktivitu génu SMN2 (dvojitý gén SMN1, ktorý tiež produkuje SMN proteín, ale v nedostatočnom množstve) - rastový hormón, prolaktín, lieky používané na liečbu rakoviny alebo lieky z triedy inhibítorov históndeacetylázy sú len niektoré z nich.

Vedci skúmali aj prírodné polyfenoly (kurkumín, resveratol), aminoglykozidy a látky, ktoré v podobných prípadoch pomáhali zvieratám - butyrát sodný a fenylbutyrát sodný. Práve sa zistilo, že niektorým pacientom pomáha kyselina valproová v kombinácii s L-karnitínom: bohužiaľ sa ukázalo, že vo väčšine prípadov táto látka tiež nemá žiadne účinky.

Nádej mala aj hormón TRH, ktorý mal zabrániť smrti neurónov, a látka, ktorá sa úspešne používa na liečbu amyotrofickej laterálnej sklerózy - aj tie sa ukázali ako sterilné, rovnako ako indukované kmeňové bunky.

Nové perspektívy v liečbe SMA

Takmer 120 rokov po prvom popísaní choroby sa v tuneli objavilo svetlo: vedci začali uvažovať, či je možné upraviť zhromaždenie génu SMN2 tak, aby kódoval viac proteínu SMN. Počas výskumu sa zistilo, že tieto vlastnosti majú množstvo látok, vrátane aminoglykozidov a antibiotík zo skupiny tetracyklínov.

V roku 2008 sa ukázalo, že gén SMN2 je možné modifikovať pomocou syntetických oligonukleotidov. O päť rokov neskôr sa začali klinické skúšky prvej liekovej látky obsahujúcej syntetické nukleotidy, čo vzbudzovalo veľké nádeje odborníkov.

Čoskoro boli skúmané aj ďalšie molekuly: branaplam (zvýšenie hladiny proteínu SMN úpravou zostavenia pre-mRNA génu SMN2, RG7800 (ktorý modifikoval zostavenie génu SMN2 tak, že sa vytvorilo významné množstvo chýbajúceho proteínu SMN) a látka zvaná risdiplam, ktorá významne zvýšila množstvo SMN proteíny vo všetkých tkanivách.

V súčasnosti je branaplam stále vo fáze výskumu, zatiaľ čo výsledky výskumu risdiplamu sú také sľubné, že výrobca tejto látky požiadal v USA o schválenie liečby všetkých foriem SMA. Vo fáze klinického skúšania však existujú dve molekuly, ktoré pôsobia na posilnenie svalov pacientov so SMA: reldesemtiv a SRK-015.

Úspech v liečbe SMA

23. december 2016 je prelomovým rokom v liečbe SMA: v tento deň dostal výrobca lieku na báze syntetických nukleotidov súhlas od Amerického úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) so zavedením tejto látky na liečbu všetkých foriem tejto choroby v USA a krajinách, ktoré sa na ňu priamo vzťahujú k rozhodnutiu FDA.

30. decembra 2017 bolo vydané podobné rozhodnutie Európskej komisie, ktorým bol liek schválený na liečbu všetkých foriem SMA v krajinách EÚ. Prvý poľský pacient bol do drogového programu zaradený 27. februára 2019. V súčasnosti, ako zdôrazňuje prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, vedúca Oddelenia vývojovej neurológie Lekárskej univerzity v Gdansku, liečba sa týka všetkých poľských pacientov so SMA bez ohľadu na ich vek a typ ochorenia.

Čo vieme o tejto droge? Je to oligonukleotid, syntetický fragment DNA. Molekula tejto látky je taká veľká, že neprechádza cez hematoencefalickú bariéru, takže sa liek musí podávať priamo do mozgovomiechového moku obklopujúceho miechu - iba tento spôsob aplikácie umožňuje dosiahnuť motorické neuróny, ktoré sú súčasťou miechy. šnúra.

Po podaní vstupuje do bunkového jadra motorických neurónov a modifikuje zostavenie génu SMN2 takým spôsobom, že začne kódovať viac ako pred proteínom SMN, čím „prevezme“ funkciu génu SMN1. Terapia v kombinácii s každodennou rehabilitáciou brzdí progresiu ochorenia a zlepšuje zdravie mnohých pacientov. Ale nie všetci: ako povedal Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, liek nie je schopný obnoviť účinnosť tých ľudí, ktorých nervový systém je poškodený v dôsledku progresie SMA a ktorí nie sú schopní sami pohybovať svalmi.

Avšak podávanie lieku, keď je pacient stále relatívne fit, a teda na začiatku ochorenia, umožňuje modulovať poškodený gén do takej miery, aby sa zabránilo ďalším degeneratívnym zmenám.

Podaním lieku dojčatám skôr, ako sa objavia prvé príznaky, je možné zabrániť rozvoju najťažšej formy ochorenia - SMA01. Potvrdila to štúdia NURTURE uskutočnená od roku 2015, ktorá zahŕňala novorodencov s geneticky dokázanou spinálnou svalovou atrofiou, u ktorých sa ešte nevyvinuli príznaky ochorenia - každé z 25 detí na začiatku liečby môže sedieť bez podpory a 22 z nich je schopných samostatne chodiť .

Väčšina z týchto detí získala tieto zručnosti súčasne so zdravými deťmi. Lekári aj rodičia detí so SMA preto teraz žiadajú, aby sa u všetkých novorodencov podstúpilo skríningové vyšetrenie SMA, vďaka ktorému by choré deti mohli dostať drogu v prvom týždni života.

Odporúčaný článok:

Odporúčaný článok:

Od mája 2019 je v USA k dispozícii aj liečivá látka na génovú terapiu u detí do 2 rokov. Táto látka obsahuje vírusy z rodiny scAAV9 - po podaní vstupujú do buniek motorických neurónov a prenášajú do jadra syntetickú sekvenciu DNA zodpovedajúcu génu SMN1. Kódovanie chýbajúceho proteínu SMN sa začína takmer okamžite a jeho hladina sa v priebehu nasledujúcich dní výrazne zvýši - preto tento liek funguje zvlášť dobre pri liečbe dojčiat, pretože u nich sa choroba rozvinie najrýchlejšie. Liek sa môže podať iba raz, pretože po jeho aplikácii si telo vytvorí trvalú imunitu voči vírusu. Nemôžu ho brať ľudia s imunitou voči tomuto vírusu (odhady ukazujú, že až 50% dospelých je imúnnych). V súčasnosti sa liek podáva intravenózne, výrobca pracuje na forme podávanej lumbálnou punkciou a v Európskej únii prebieha proces schvaľovania lieku.