Cystická fibróza: príčiny, príznaky a liečba cystickej fibrózy

Cystická fibróza je genetické ochorenie, ktoré sa najčastejšie spája s dýchacím systémom - abnormality vo fungovaní pľúc sa pozorujú až u 90 percent pacientov. Cystická fibróza však ovplyvňuje aj tráviaci a reprodukčný systém, takže príznaky cystickej fibrózy sú veľmi rozmanité a nepresvedčivé. Čo je cystická fibróza, ako sa diagnostikuje a aké sú možnosti liečby?

Obsah

1. Cystická fibróza: príčiny
2. Cystická fibróza: genetický základ
3. Cystická fibróza: príznaky a priebeh
• Cystická fibróza a dýchací systém
• Cystická fibróza a tráviaci systém
• Cystická fibróza a ďalšie orgány
4. Cystická fibróza: diagnostika a monitorovanie
• Skríning cystickej fibrózy u novorodencov
• Genetické vyšetrenie na cystickú fibrózu
• Test potu
• Prenatálna diagnostika pri cystickej fibróze
5. Cystická fibróza: monitorovanie
6. Cystická fibróza: Liečba
• Liečba cystickej fibrózy
• Nové lieky na cystickú fibrózu
• Nefarmakologická liečba cystickej fibrózy
• Diéta pri cystickej fibróze
• Chirurgická liečba cystickej fibrózy
• Budúcnosť liečby cystickou fibrózou

Cystická fibróza (cystická fibróza, latinsky. mukoviscidózacystická fibróza, CF, mukoviskoidóza, mukoviscidóza) je nevyliečiteľné ochorenie genetického pôvodu. Je to spôsobené mutáciou génu pre chloridový kanál, ktorý sa nachádza v membránach buniek, ktoré tvoria veľa orgánov. Tento defekt mení zloženie sekrécie produkovanej bunkami.

Príznaky cystickej fibrózy sa týkajú hlavne tých systémov, v ktorých dochádza k nepretržitej tvorbe hlienu, t.j.

• dýchací systém
• zažívacie ústrojenstvo
• reprodukčný systém

Priebeh ochorenia je progresívny a najvážnejšie komplikácie sa zvyčajne týkajú pľúc.

Bohužiaľ zatiaľ neexistuje úplne účinná kauzálna liečba cystickej fibrózy, ale výskum nových terapií sa vedie po celom svete.

Cystická fibróza: príčiny

Príčinou cystickej fibrózy je genetický defekt proteínu CFTR, ktorý vytvára chloridový kanál v plazmatickej membráne. Úlohou tohto kanála je umožniť priechod chloridových iónov cez membránu. V bunkách produkujúcich hlien vedie vylúčenie týchto iónov mimo bunky k tomu, že sa molekuly vody pretiahnu. Vďaka tomu sa hlien stáva tenším a menej lepivým.

Pri cystickej fibróze je zloženie hlienu narušené a jeho konzistencia je hustá a lepkavá, čo vedie k upchatiu odchádzajúcich vývodov. Táto patológia ovplyvňuje obe žľazové bunky umiestnené v stenách priedušiek a v iných orgánoch (pankreas, pečeň, gastrointestinálny trakt, genitálny trakt).

V bunkách potných žliaz zmenený kanál zabraňuje spätnému vychytávaniu chloridových iónov vo vnútri buniek. To má za následok výrazné zvýšenie množstva chloridu v pote. Stanovenie ich koncentrácie je základom tzv potný test, ktorý je jedným z testov vykonaných pri podozrení na cystickú fibrózu.

Cystická fibróza: genetický základ

Cystická fibróza sa u európskej populácie vyskytuje s frekvenciou asi 1/2500 pôrodov.

Dedičstvo tohto ochorenia je autozomálne recesívne. To znamená, že môžu ochorieť chlapci aj dievčatá.

Ochorenie sa prejavuje, keď dôjde k mutácii v oboch alelách (variantoch) génu kódujúceho chloridový kanál.

Ak je mutovaný iba jeden variant, je človek zdravým nosičom mutácie.

Riziko vzniku ochorenia u dieťaťa dvoch zdravých rodičov, ktorí sú nosičmi, je 1: 4.

V géne pre chloridový kanál existuje veľa rôznych mutácií zodpovedných za cystickú fibrózu. V závislosti od typu defektu génu má choroba rôzne formy závažnosti.

Cystická fibróza: príznaky a priebeh

• Cystická fibróza a dýchací systém

Abnormality vo fungovaní dýchacieho systému postihujú viac ako 90% pacientov s cystickou fibrózou a súčasne vedú k najvážnejším komplikáciám tohto ochorenia.

Pacienti trpia chronickým kašľom, progresívnou dýchavičnosťou a zníženou toleranciou záťaže.

Hustý a lepkavý hlien zostáva v dýchacích cestách a blokuje ich lúmen, čo obmedzuje prienik imunitných buniek a liekov.

Takéto podmienky napomáhajú množeniu baktérií a rozvoju infekcií.

Opakovaný zápal pľúc a zápal priedušiek sú často spôsobené baktériami rodu Pseudomonas aeruginosa, ktorý sa vyznačuje vysokou odolnosťou voči antibiotikám.

Cystická fibróza je často spojená s polypy a chronickými zápalmi v nosovej dutine a vedľajších nosových dutinách. Typicky je to hnisavý výtok z nosa, horúčka a charakteristické bolesti hlavy.

Chronický zápal dýchacích ciest vedie k postupnému oslabovaniu a ničeniu ich stien, čo vedie k postupnému rozširovaniu ich lúmenu (bronchiektázia) a pľúcnej fibrózy.

Zvyšujúci sa odpor v pľúcnom obehu spôsobuje hypertrofiu a preťaženie pravej komory, známe ako cor pulmonale.

Zložkami chronickej hypoxie sú tzv držať prsty. Konečným štádiom poškodenia pľúc je pokročilé respiračné zlyhanie.

• Cystická fibróza a tráviaci systém

Príznaky cystickej fibrózy z tráviaceho systému sa týkajú parenchymálnych orgánov (pankreas, pečeň) a lúmenu tráviaceho traktu (črevo).

Jedným z prvých príznakov cystickej fibrózy môže byť dlhotrvajúca žltačka a oneskorené darovanie mekónia novorodencom. Črevná obštrukcia silným mekóniom môže spôsobiť obštrukciu mekónia novorodencov.

Črevná obštrukcia spôsobená tvrdou stolicou sa u starších pacientov nazýva Distálny intestinálny obštrukčný syndróm (DIOS), syndróm obštrukcie distálneho čreva.

Medzi príznaky patrí zadržiavanie stolice, zvracanie a bolesti brucha a charakteristický vzorec hladín tekutín na brušnom röntgene.

Blokovanie pankreatických ciest hustým hlienom zachytáva tráviace enzýmy, ktoré postupne ničia tkanivo pankreasu a vedú k opakovanému zápalu. Enzýmy pankreasu nedosahujú svoje cieľové miesto (tenké črevo) a nemôžu správne vykonávať svoje funkcie. To spôsobuje poruchy trávenia a vstrebávanie tukov a sacharidov.

Nedostatok výživy spomaľuje rast a vývoj dieťaťa.

Zníženie absorpcie bielkovín môže viesť k generalizovanému edému.

Nedostatočná absorpcia tukov bráni vstrebávaniu vitamínov, ktoré sú v nich rozpustné - vitamín A, vitamín D, vitamín E a vitamín K.

Nestrávené tuky sú pôvodcom tzv tučné stolice - majú mastnú textúru a nepríjemný zápach.

Progresívna deštrukcia pankreasu môže mať za následok jeho endokrinné zlyhanie a zníženie produkcie inzulínu.

Dôsledkom týchto porúch je sekundárny diabetes. Odhaduje sa, že cukrovka sa vyvíja približne u 30% pacientov s cystickou fibrózou pred 30. rokom života.

Poruchy vylučovania a zloženia žlče vedú k rozvoju ochorenia žlčových kameňov. Chronická cholestáza spôsobuje sekundárne poškodenie pečene a môže spôsobiť tzv biliárna cirhóza.

Blokovanie toku žlče zhoršuje príznaky malabsorpčného syndrómu.

Prítomnosť hustého hlienu v črevách spôsobuje nepríjemné bolesti žalúdka. Rovnako ako v dýchacích cestách sa tento hlien stáva prostredím pre množenie baktérií.

Nadmerná kolonizácia tenkého čreva sa nazýva syndróm bakteriálneho prerastania (SIBO syndróm).

• Cystická fibróza a ďalšie orgány

Zvýšená hustota hlienu v genitálnom trakte ženy môže viesť k problémom s plodnosťou. Úplná neplodnosť však postihuje častejšie mužov ako ženy.

Typickým ochorením reprodukčného systému sprevádzajúcim cystickú fibrózu u mužov je vrodená aplázia (nedostatok vzdelania) chámovodu. Aj keď sú vas deferens dobre vyvinuté, môžu sa rovnako ako iné orgány upchať hustým hlienom. Bežné je tiež zníženie počtu spermií a / alebo motility v sperme.

Nadmerná strata solí potom vedie k poruchám elektrolytov, čo spôsobuje zmeny vo fungovaní rôznych orgánov - svalovú slabosť, poruchy srdcového rytmu, zníženie krvného tlaku.

Deti s cystickou fibrózou sú obzvlášť náchylné na dehydratáciu

U niektorých pacientov sú pozorované poruchy zrážania krvi spojené so zníženou absorpciou vitamínu K. v čreve. Exacerbácia týchto príznakov môže byť tiež spôsobená poruchou funkcie pečene, pri ktorej dochádza k syntéze faktorov zrážania z plazmy.

Osteoporóza sa môže vyvinúť podobným mechanizmom spôsobeným malabsorpciou vitamínu D.

Cystická fibróza: diagnostika a monitorovanie

• Skríning cystickej fibrózy u novorodencov

Od júna 2009 sú všetci novorodenci v Poľsku zahrnutí do skríningového programu na cystickú fibrózu, ktorý financuje ministerstvo zdravotníctva.

Umožňujú rozpoznať chorobu skôr, ako sa objavia prvé príznaky. Test spočíva v odobratí kvapky krvi z päty novorodenca na špeciálny hodvábny papier a následnom podrobení laboratórnej analýze.

Výsledok analýzy môže byť v normálnom rozmedzí - potom je test dokončený - alebo sa od neho významne odlišovať.

V takom prípade sú rodičia informovaní o nevyhnutnosti ďalšej diagnostiky a liečby na odbornej klinike.

Ak je výsledok krvného testu na hranici medzi normálnou hodnotou a patológiou, odoberie sa druhá vzorka krvi. Opätovná analýza vám umožňuje potvrdiť alebo vylúčiť vysokú pravdepodobnosť ochorenia.

• Genetické vyšetrenie na cystickú fibrózu

Dieťa s abnormálnym výsledkom skríningu, klinickými príznakmi cystickej fibrózy alebo s rodinnou anamnézou ochorenia by malo byť vyšetrené geneticky.

Spočíva v hľadaní mutácií v géne kódujúcom proteín CFTR. V súčasnosti dostupné testy umožňujú detekciu asi 500 najbežnejších mutácií (z viac ako 1 900 známych).

U pacientov so zriedkavými mutáciami sa môže stať, že genetický test bude negatívny napriek prítomnosti ochorenia.

• Test potu

Test potu je pomerne jednoduchý test, ktorý meria koncentráciu chloridových iónov v pote. Pacientovi sa podáva liek (pilokarpín) na zvýšenie vylučovania potu potnými žľazami.

Pozitívnym výsledkom testu je koncentrácia chloridových iónov nad 60 mmol / l v dvoch nezávislých meraniach.

Nediagnostickým výsledkom testu je koncentrácia do 30 - 60 mmol / l - v takom prípade by sa mal pacient odoslať na overovací genetický test.

Koncentrácia chloridu pod 30 mmol / l je negatívny výsledok - ďalšie testy sa vykonávajú iba za prítomnosti typických príznakov cystickej fibrózy.

Výsledok potného testu môže byť falošne pozitívny u pacientov s hormonálnymi poruchami (hypotyreóza, nedostatočnosť nadobličiek), poruchami stravovania alebo inými metabolickými chorobami.

V takýchto prípadoch je dôležité starostlivo analyzovať všetky klinické príznaky a vykonať ďalšie testy.

• Prenatálna diagnostika pri cystickej fibróze

Ľudia, ktorí plánujú mať deti, môžu podstúpiť genetické testovanie génovej sekvencie CFTR, pri ktorom sa hodnotí riziko ochorenia ich detí. Mali by sa brať do úvahy najmä v prípade výskytu cystickej fibrózy u ich rodinných príslušníkov.

Diagnostické možnosti počas tehotenstva zahŕňajú odber choriových klkov (odstránenie fragmentov placenty) alebo amniocentézu (odber vzorky plodovej vody). Jedná sa o invazívne metódy, takže rozhodnutie o ich vykonaní si vyžaduje uvedomenie si rizika možných komplikácií.

V prípade tehotenstva uskutočneného pomocou metód asistovanej reprodukcie (in vitro) existuje možnosť preimplantačnej diagnostiky. Spočíva v testovaní mutácie génu CFTR v reprodukčných bunkách pred oplodnením alebo v testovaní embrya pred jeho implantáciou do maternice.

Cystická fibróza: monitorovanie

Pacienti trpiaci cystickou fibrózou by mali byť pravidelne vyšetrovaní, aby sa zistil stupeň progresie ochorenia a výskyt možných komplikácií.

Štandardnou súčasťou je zobrazovanie hrudníka (röntgenové vyšetrenie hrudníka alebo počítačová tomografia), ako aj pľúcne funkčné testy (spirometria).

Ďalším testom na posúdenie respiračnej účinnosti pacienta je pulzná oxymetria.

Pri každej kontrolnej návšteve by sa malo tiež odobrať spútum na mikrobiologické testovanie. Typ mikroorganizmov kolonizujúcich dýchacie cesty je kľúčovým faktorom určujúcim výber režimu antibiotickej liečby.

Orgány brušnej dutiny (pečeň, pankreas, slezina) sa hodnotia ultrazvukovým vyšetrením. Ďalej sa monitorujú koncentrácie laboratórnych markerov dysfunkcie týchto orgánov - pečeňových enzýmov a pankreatických enzýmov.

Znakom zhoršeného trávenia tukov je zvýšenie ich koncentrácie v stolici.

Pravidelne sa tiež vykonávajú testy na včasné zistenie cukrovky (glukóza nalačno a orálny glukózový tolerančný test - OGTT). Je veľmi dôležité neustále sledovať stav výživy.

Cystická fibróza: Liečba

Doteraz nebola vynájdená žiadna kauzálna liečba cystickej fibrózy.Doteraz používané terapeutické metódy boli zamerané na zmiernenie účinkov choroby, predĺženie prežitia pacientov a zlepšenie kvality ich života.

V súčasnosti sa vkladajú veľké nádeje do skupiny moderných liekov, ktoré priamo ovplyvňujú defekt proteínu CFTR, ktorý je základom cystickej fibrózy.

Stále je veľmi dôležité vykonávať farmakologickú terapiu aj použitie rôznych foriem fyzioterapie, diéty a psychoterapie.

• Liečba cystickej fibrózy

Pri liečbe cystickej fibrózy sa používajú nasledujúce skupiny liekov:

• lieky na riedenie hlienu (mukolytiká) vo forme aerosólov, ako je napríklad dornáza alfa a hyperosmotické látky priťahujúce molekuly vody (hypertonický NaCl, manitol)
  
  
• antibiotiká, používané profylakticky aj pri chronických infekciách a exacerbáciách ochorenia. Liečba opakovaných infekcií dýchacích ciest je jednou z najväčších terapeutických výziev.
  
  Antibiotiká sa podávajú inhalačne (tobramycín, kolistín) a perorálne (azitromycín, ciprofloxacín).
  
  Obzvlášť dôležitým problémom je liečba dlhodobých bakteriálnych infekcií Pseudomonas aeruginosa. Chronická povaha ochorenia podporuje vývoj kmeňov baktérií rezistentných voči viacerým liekom
  
  
• bronchodilatanciá (najmä pred inhaláciou inhalačných antibiotík)
  
  
• nesteroidné protizápalové lieky a / alebo glukokortikosteroidy na zníženie zápalu v pľúcach
  
  
• náhrady za pankreatické enzýmy (lipáza) a vitamíny rozpustné v tukoch (A, D, E a K)
  
  
• bisfosfonáty pri liečbe osteoporózy

Pri vzniku cukrovky je potrebný inzulín.

• Nové lieky na cystickú fibrózu

Do skupiny nových liekov používaných pri liečbe cystickej fibrózy patrí tzv Modulátory proteínu CFTR: Lumacaftor, zvyšujúci množstvo proteínov CFTR v bunkovej membráne, a Ivacaftor, zvyšujúci ich účinok.

Obidva lieky sa môžu používať iba u pacientov s určitými mutáciami v géne CFTR, pretože iba niektoré z nich reagujú na tento typ liečby. Tieto lieky sa môžu používať v kombinovanej terapii.

Významnou nevýhodou týchto prípravkov je veľmi vysoká cena.

V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie hodnotiace účinnosť tejto skupiny liekov a možnosti ich použitia pri cielenej liečbe cystickej fibrózy.

Doteraz dostupné výsledky naznačujú zlepšenie klinického stavu aj miery prežitia pacientov.

• Nefarmakologická liečba cystickej fibrózy

Okrem farmakologickej terapie zohrávajú mimoriadne dôležitú úlohu aj ďalšie spôsoby liečby. Patria im:

• respiračná rehabilitácia, to znamená rôzne fyzioterapeutické techniky (masáže, potľapkávanie, vibrácie), podporujúce vykašliavanie hlienu zostávajúceho v dýchacích cestách. Systematické odstraňovanie sekrétov uľahčuje dýchanie, zmierňuje zápaly a čistí dýchacie cesty od baktérií, ktoré sa v nich nachádzajú
  
  
• fyzická aktivita, odporúčaná pre všetkých pacientov, s výnimkou najťažších prípadov
  
  
• dýchacie cvičenia, ako napríklad fúkanie do špeciálnych prístrojov na náustky, mobilizujú sekréty a posilňujú dýchacie cesty
  
  
• mechanická podpora dýchania počas spánku (neinvazívna ventilácia), predchádzanie nočným poklesom koncentrácie kyslíka v krvi
  
  
• kyslíková terapia v prípade zlyhania dýchania
  
  
• preventívne očkovania vrátane každoročného očkovania proti chrípkovým vírusom
  
  
• Techniky asistovanej reprodukcie u pacientov s problémami s plodnosťou

Ľuďom s cystickou fibrózou by sa mala poskytovať aj psychologická podpora

• Diéta pri cystickej fibróze

Cieľom nutričnej liečby pacientov s cystickou fibrózou je zabrániť podvýžive zabezpečením dostatočného prísunu kalórií (120 - 150% bežnej dennej potreby energie).

Diéta by mala obsahovať veľa bielkovín a tukov.

Mali by ste sa starať o správne množstvo sodíka, ktoré sa potom neustále stráca v nadmernom množstve.

Je dôležité doplniť nedostatok vitamínov (A, D, E, K) a minerálov (zinok, selén) a prísun pankreatických enzýmových prípravkov.

Dostatočná hydratácia a konzumácia potravín bohatých na vlákninu pomáhajú predchádzať zápche.

V prípadoch extrémnej podvýživy je potrebné zvážiť enterálnu alebo parenterálnu výživu.

• Chirurgická liečba cystickej fibrózy

Chirurgická liečba je vyhradená pre najťažšie a najkomplikovanejšie štádiá vývoja choroby.

Pokročilé respiračné zlyhanie, ktoré nie je možné liečiť štandardnými metódami, je indikáciou na transplantáciu pľúc.

Môžu byť tiež potrebné ďalšie pľúcne zákroky, napríklad lobektómia pri závažných, komplikovaných infekciách alebo embolizácia bronchiálnych artérií v prípade masívneho krvácania.

Pokročilá cirhóza pečene môže byť indikáciou na transplantáciu pečene.

• Budúcnosť liečby cystickou fibrózou

V súčasnosti prebiehajú výskumy nových skupín liekov, ktoré sa môžu používať pri liečbe cystickej fibrózy. Hľadáte látku:

• aktivácia alternatívnych chloridových kanálov (napr. analógy UTP)
• blokátory sodíkových kanálov (napr. amilorid)
• účinne zmierňuje zápal v pľúcach
• proti kmeňom baktérií rezistentným na viac liekov

Nádej pre pacientov s cystickou fibrózou spočíva vo výskume génovej terapie uskutočňovanej po celom svete, ktorý spočíva v nahradení poškodeného génu CFTR jeho správnou verziou.

Ako nosiče génu sa používajú adenovírusy alebo lipozómy (fosfolipidové vezikuly), ktoré do nich majú po vstupe do buniek vložiť správnu DNA.

Výsledky doterajších pokusov zatiaľ nepreukázali účinnosť zavedenia tejto metódy do štandardných liečebných režimov.

Neustále sa hľadajú zlepšené spôsoby liečby účinkov cystickej fibrózy vrátane nových výživových formulácií. Testuje sa účinnosť suplementácie probiotikami, vitamínmi a vybranými aminokyselinami.

Rozvoj techník molekulárnej biológie umožňuje posun terapeutických cieľov od čisto symptomatickej liečby k hľadaniu metód presnej a individualizovanej terapie.

Bibliografia:

1. „Cystická fibróza: súčasné terapeutické ciele a budúce prístupy“ M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, online prístup
2. „Monitorovanie dospievajúcich s cystickou fibrózou“ MUDr. James L. Kreindler, MD, David M. Orenstein, 2006, online prístup
3. „Pokrok v diagnostike a liečbe cystickej fibrózy“ Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, s. 597-600
4. Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, vydavateľstvo Poslanec

Dôležité

• Klinika liečby cystickej fibrózy, Inštitút matky a dieťaťa, 01-211 Varšava, 17A Kasprzaka St., Lipská budova, prízemie, gab. 25, tel.22 32 77 231, 22 32 77 371
• Poľská spoločnosť pre boj proti cystickej fibróze
  Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, tel .: 18/267 60 60 ext. 331; 342, telefón / fax: 18/267 60 60 pobočka 349, bezplatná linka pomoci: 0 800 111 169
• Nadácia MATIO
  30-507 Krakov, str Celna 6, tel. Č. 12 292 31 80

O autorovi

Krzysztof Białoży Študent medicíny na Collegium Medicum v Krakove pomaly vstupuje do sveta neustálych výziev práce lekára. Zaujíma ju najmä gynekológia a pôrodníctvo, pediatria a medicína životného štýlu. Milovníčka cudzích jazykov, cestovania a horskej turistiky.

Prečítajte si viac článkov od tohto autora